Studie zur Immuntherapie mit Avelumab und Pepinemab als Zweitlinie für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle, und es wird erwartet, dass die Inzidenz in den nächsten zehn Jahren zunehmen wird.3 Trotz bescheidener Fortschritte in der konventionellen Chemotherapie bleibt die Fünf-Jahres-Überlebensrate mit 5-10 % trostlos.4 Daher stellt die Entwicklung wirksamer Therapien zur Behandlung von PDAC einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf dar. Die bei PDAC beobachtete 5-Jahres-Sterblichkeit von fast 95 % ist zum Teil auf das fortgeschrittene Krankheitsstadium bei der Präsentation und eine Neigung zum Rezidiv nach kurativ beabsichtigter Resektion zurückzuführen. Infolgedessen sind 5FU-Schemata (einschließlich FOLFIRINOX) oder auf Gemcitabin basierende zytotoxische Chemotherapien Standardbehandlungen für Patienten mit sowohl resektabler als auch inoperabler Erkrankung.5,6 Trotz Fortschritten in der zytotoxischen Chemotherapie spricht die Mehrheit der Patienten jedoch nicht auf die Erstlinientherapie an, und nur etwa 10–15 % der Patienten zeigen ein Ansprechen auf die Zweitlinientherapie, während ein Drittel der Patienten Toxizitäten 2. bis 3. Grades erleidet Zweitlinientherapien.7,8 Daher sind neuartige Zweitlinienbehandlungen mit verbesserten Toxizitätsprofilen im Vergleich zur zytotoxischen Chemotherapie ein dringender medizinischer Bedarf und werden von Patientenvertretern dieser düsteren Krankheit stark unterstützt.

Eine Reihe klinischer und präklinischer Arbeiten hat gezeigt, dass die stark immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) bei PDAC nach wie vor ein erhebliches Hindernis für wirksame zytotoxische und immunbasierte Therapien darstellt.9-11 Etwas einzigartig bei PDAC ist ein dichtes fibrotisches Stroma, das mit aus dem Knochenmark stammenden myeloiden Zellen monozytischen und granulozytären Ursprungs infiltriert ist, einschließlich tumorassoziierter Makrophagen (TAM), Neutrophilen (TAN) und unreifen suppressiven myeloiden Vorläufern (MDSCs). Tumorinfiltrierende myeloische Zellen sind stark immunsuppressiv und die am weitesten verbreiteten Immunzellen, die im TME von PDAC gefunden werden.12,13 Diese Zellen produzieren immunsuppressive Zytokine (Il6, Il10, Il4), sezernieren beträchtliche Mengen an Arginase und produzieren reaktive Sauerstoffspezies, die den Tumor im Wesentlichen vor einer wirksamen T-Zell-Immunität schützen.14 Somit ist PDAC ein immunologisch „kalter“ Tumor mit minimaler T-Zell-Anpassungsreaktion, was zum Teil das Versagen der Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie erklärt, die Wirksamkeit bei PDAC zu zeigen.15-17 Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass niedermolekulare Chemokin-Inhibitoren, die auf monozytische myeloische Zellen (TAM-Vorläufer) abzielen, die Mobilisierung und den Transport dieser Zellen zum TME wirksam verhindern und den Behandlungsstandard der Chemotherapie sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien verbessern können (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 Diese Erfolge bei der Neuprogrammierung der Tumormikroumgebung werden jedoch von einem kompensatorischen Anstieg der immunsuppressiven Granulozyten (TANs und pmn-MDSCs) begleitet, was zu einer Behandlungsresistenz gegenüber einer myeloiden Blockade eines einzelnen Subtyps führt.18 Basierend auf diesem Befund der myeloischen Kompensation durch TANs in Abwesenheit von TAMs und dem potenziellen therapeutischen Wert der dualen myeloischen Hemmung stellen neue Therapien, die auf beide myeloischen Subtypen abzielen, eine einzigartige Gelegenheit dar, PDAC einer effektiven Immunüberwachung auszusetzen.13,19 Humandaten haben zuvor sowohl die SEMA4D- als auch die Plexin B1-Expression mit Lymphknotenmetastasen, Invasivität und einem schlechteren Gesamtüberleben bei Patienten korreliert, die sich einer Resektion wegen PDAC unterzogen haben.25 Die Analyse resezierter Tumorproben zeigt ein starkes Infiltrat von Semaphorin 4D-Zellen (Abbildung 3B). Gleichzeitig zeigen myeloide Suppressorzellen innerhalb des PDAC TME eine starke Expression von Semaphorin 4D-Rezeptoren, Plexin B1 und Plexin B2 (Abbildung 3B). Somit stellt die Semaphorin 4D-Blockade eine neuartige immuntherapeutische Strategie innerhalb der PDAC TME dar.

Der Versuch wird in zwei Stufen durchgeführt. In Phase 1b wird eine maximale Anzahl von bis zu 44 Patienten angesetzt, aber es werden nur 16 Patienten benötigt und 1000 Simulationen dieses Modells erwarten zwischen 24 und 29 Patienten. Phase 1b wird fortgesetzt, bis 16 auswertbare Patienten in einer Dosis zusammenkommen. Sobald 16 Patienten eine bestimmte Dosis basierend auf dem BOIN-Design erreicht haben, wird die MTD-Dosis als die Dosis festgelegt, die eine DLT-Rate von 30 % oder weniger ergibt. Wenn bei diesen 16 Patienten 1 oder weniger objektives Ansprechen auftritt, wird die Studie gemäß dem zweistufigen Design von Simon aufgrund von Wirksamkeitsversagen vorzeitig abgebrochen.1,2 Wenn die Studie nach der Bewertung der Sinnlosigkeit frühe Wirksamkeitsindikatoren erfüllt (mindestens 2/16 Antworten), wird eine Erweiterungskohorte begonnen. Die Dosiseskalation wird eingestellt und alle Patienten werden anschließend mit der in Phase 1b definierten MTD-Dosis in die zweite Phase der Studie eintreten. In diese Expansionskohorte, Phase 2, werden bis zu 24 Patienten aufgenommen. Diese Patienten werden hinsichtlich objektiver Ansprechraten anhand der RECIST 1.1-Kriterien und iRECIST nachbeobachtet. Zusammen mit den 16 Patienten aus Phase 1b wird die Phase-2-Kohorte eine auswertbare Stichprobengröße von 40 umfassen. Wenn es unter diesen 40 Patienten 5 oder mehr Antworten gibt, weisen wir die Nullhypothese zurück und behaupten, dass die Behandlung vielversprechend ist. Eine objektive Rücklaufquote von 23 % ergibt einen Fehler vom Typ 1 von 10 % und eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied zu erkennen. Die Nullhypothese besagt, dass die wahre Antwortrate 0,10 oder weniger beträgt, und die Alternativhypothese besagt, dass die wahre Antwortrate 0,23 oder mehr beträgt. Das Design steuert die Fehlerrate 1. Art auf 0,1 und ergibt eine Potenz von 0,8.