Ensaio de imunoterapia com avelumabe e pepinemabe como segunda linha para pacientes com adenocarcinoma pancreático metastático

O adenocarcinoma pancreático (PDAC) é a terceira principal causa de mortes relacionadas ao câncer, com uma incidência que deve aumentar na próxima década.3 Apesar dos avanços modestos na quimioterapia convencional, a sobrevida em cinco anos permanece baixa em 5-10%.4 Portanto, o desenvolvimento de terapias eficazes para o tratamento de PDAC representa uma necessidade médica significativa não atendida. A quase 95% de mortalidade em 5 anos observada no PDAC é em parte devido ao estágio avançado da doença na apresentação e uma propensão para recorrência após ressecção com intenção curativa. Como resultado, regimes de 5FU (incluindo FOLFIRINOX) ou quimioterapias citotóxicas baseadas em Gemcitabina são o padrão de tratamento para pacientes que apresentam doença ressecável e irressecável.5,6 No entanto, apesar dos avanços na quimioterapia citotóxica, a maioria dos pacientes não responde à terapia de primeira linha e apenas cerca de 10-15% dos pacientes apresentam resposta ao tratamento na configuração de segunda linha, enquanto um terço dos pacientes apresenta toxicidades de grau 2-3 de regimes de segunda linha.7,8 Assim, novos tratamentos de segunda linha com perfis de toxicidade melhorados em comparação com a quimioterapia citotóxica são uma necessidade médica extrema e fortemente apoiada por pacientes defensores desta doença sombria.

Um corpo de trabalho clínico e pré-clínico mostrou que o microambiente tumoral (TME) profundamente imunossupressor em PDAC continua sendo uma barreira significativa para terapias citotóxicas e imunológicas eficazes.9-11 Um tanto exclusivo do PDAC, um estroma fibrótico denso é infiltrado com células mielóides derivadas da medula óssea de origem monocítica e granulocítica, incluindo macrófagos associados a tumores (TAM), neutrófilos (TAN) e progenitores mielóides supressores imaturos (MDSCs). As células mieloides infiltrantes tumorais são altamente imunossupressoras e as células imunes mais prevalentes encontradas no TME de PDAC.12,13 Essas células produzem citocinas imunossupressoras (Il6, Il10, Il4), secretam quantidades consideráveis ​​de arginase e produzem espécies reativas de oxigênio, essencialmente protegendo o tumor da imunidade efetiva das células T.14 Assim, o PDAC é um tumor imunologicamente "frio" com resposta adaptativa mínima de células T, o que explica em parte a falha da terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico em demonstrar eficácia no PDAC.15-17 Trabalhos anteriores mostraram que os inibidores de quimiocinas de moléculas pequenas direcionados a células mieloides monocíticas (precursores de TAM) podem prevenir efetivamente a mobilização e o tráfego dessas células para o TME e melhorar o padrão de tratamento quimioterápico em estudos pré-clínicos e clínicos (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 No entanto, esses sucessos na reprogramação do microambiente tumoral são acompanhados por um aumento compensatório nos granulócitos imunossupressores (TANs e pmn-MDSCs), resultando em resistência ao tratamento com bloqueio mielóide de subtipo único.18 Com base nessa descoberta de compensação mielóide por TANs na ausência de TAMs e no valor terapêutico potencial na inibição mielóide dupla, novas terapias direcionadas a ambos os subtipos mielóides representam uma oportunidade única para expor PDAC a vigilância imunológica eficaz.13,19 Dados humanos já correlacionaram a expressão de SEMA4D e Plexin B1 com metástase nodal, invasividade e pior sobrevida geral em pacientes submetidos à ressecção para PDAC.25 A análise de espécimes tumorais ressecados demonstra um ávido infiltrado de células Semaforina 4D (Figura 3B). Concomitantemente, as células supressoras mielóides dentro do PDAC TME demonstram expressão ávida de receptores Semaphorin 4D, Plexin B1 e Plexin B2 (Figura 3B). Assim, o bloqueio da Semaforina 4D representa uma nova estratégia imunoterapêutica dentro do PDAC TME.

O julgamento é realizado em duas etapas. Na Fase 1b, um número máximo de até 44 pacientes é acumulado, mas apenas 16 pacientes são necessários e 1000 simulações deste modelo antecipam entre 24-29 pacientes. A fase 1b continuará até que 16 pacientes avaliáveis ​​acumulem uma dose. Depois que 16 pacientes tiverem acumulado uma dose específica com base no projeto BOIN, a dose MTD é estabelecida como a dose que produz 30% ou menor taxa de DLT. Se houver 1 ou menos respostas objetivas entre esses 16 pacientes, o estudo será interrompido precocemente por futilidade de eficácia de acordo com o projeto de dois estágios de Simon.1,2 Se, após a avaliação da futilidade, o ensaio estiver atingindo os marcadores iniciais de eficácia (pelo menos 2/16 respostas), uma coorte de expansão será iniciada. O escalonamento da dose cessará e todos os pacientes entrarão subsequentemente no segundo estágio do estudo na dose MTD definida pela Fase 1b. Nesta coorte de expansão, Fase 2, serão inscritos até 24 pacientes. Esses pacientes serão acompanhados quanto às taxas de resposta objetiva pelos critérios RECIST 1.1 e iRECIST. Quando combinado com os 16 pacientes da Fase 1b, a coorte da Fase 2 totalizará um tamanho de amostra avaliável de 40. Se houver 5 ou mais respostas entre esses 40 pacientes, rejeitamos a hipótese nula e afirmamos que o tratamento é promissor. Uma taxa de resposta objetiva de 23% proporcionará um erro tipo 1 de 10% com 80% de poder para detectar uma diferença. A hipótese nula é que a taxa de resposta verdadeira é 0,10 ou menos, e a hipótese alternativa é que a taxa de resposta verdadeira é 0,23 ou maior. O projeto controla a taxa de erro tipo I em 0,1 e produz o poder de 0,8.