전이성 췌장선암 환자의 2차 치료제로 Avelumab과 Pepinemab을 사용한 면역요법 임상시험

췌장 선암(PDAC)은 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인이며 향후 10년 동안 발병률이 증가할 것으로 예상됩니다.3 기존 화학 요법의 약간의 발전에도 불구하고 5년 생존율은 여전히 ​​5-10%로 암울합니다.4 따라서 PDAC를 치료하기 위한 효과적인 치료법의 개발은 상당한 미충족 의료 수요를 나타냅니다. PDAC에서 관찰된 거의 95%의 5년 사망률은 부분적으로 진행된 병기 및 근치적 절제 후 재발 경향 때문입니다. 결과적으로, 5FU 요법(FOLFIRINOX 포함) 또는 젬시타빈 기반 세포독성 화학요법은 절제 가능 및 절제 불가능 질병을 모두 나타내는 환자를 위한 치료의 표준입니다.5,6 그러나 세포 독성 화학 요법의 발전에도 불구하고 대다수의 환자는 1차 요법에 반응하지 않고 약 10~15%의 환자만이 2차 요법에서 치료 반응을 경험하는 반면 환자의 1/3은 2~3등급 독성을 경험합니다. 2차 요법.7,8 따라서 세포 독성 화학 요법과 비교하여 독성 프로파일이 개선된 새로운 2차 치료법은 절실한 의학적 요구이며 이 음울한 질병의 환자 지지자들에 의해 강력하게 지지됩니다.

많은 임상 및 전임상 작업에서 PDAC의 심오한 면역억제성 종양 미세환경(TME)이 효과적인 세포독성 및 면역 기반 요법에 대한 중요한 장벽으로 남아 있음을 보여주었습니다.9-11 PDAC에 다소 독특한 조밀한 섬유성 간질은 종양 관련 대식세포(TAM) 호중구(TAN) 및 미성숙 억제 골수 전구체(MDSC)를 포함하여 단핵구 및 과립구 기원의 골수 유래 골수 세포로 침투됩니다. 종양 침윤성 골수 세포는 고도의 면역억제성이며 PDAC의 TME에서 발견되는 가장 널리 퍼진 면역 세포입니다.12,13 이 세포들은 면역억제성 사이토카인(Il6, Il10, Il4)을 생산하고 상당한 양의 아르기나제를 분비하며 활성산소종을 생산하여 본질적으로 효과적인 T 세포 면역으로부터 종양을 보호합니다.14 따라서 PDAC는 T 세포 적응 반응이 최소인 면역학적으로 "차가운" 종양이며, PDAC에서 효능을 입증하기 위한 면역 체크포인트 차단 요법의 실패를 부분적으로 설명합니다.15-17 이전 연구에서는 단핵구 골수 세포(TAM 전구체)를 표적으로 하는 소분자 케모카인 억제제가 이러한 세포의 TME로의 이동 및 트래피킹을 효과적으로 방지할 수 있고 전임상 및 임상 연구 모두에서 치료 표준 화학 요법을 개선할 수 있음을 보여주었습니다(NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 그러나 종양 미세환경 재프로그래밍의 이러한 성공은 면역억제성 과립구(TAN 및 pmn-MDSC)의 보상적 증가를 동반하여 단일 아형 골수성 차단에 대한 치료 저항성을 초래합니다.18 TAM이 없는 경우 TAN에 의한 골수 보상의 이러한 발견과 이중 골수 억제의 잠재적인 치료적 가치를 기반으로, 두 골수 아형을 표적으로 하는 새로운 요법은 효과적인 면역 감시에 PDAC를 노출할 수 있는 독특한 기회를 나타냅니다.13,19 인간 데이터는 이전에 PDAC에 대해 절제술을 받은 환자의 결절 전이, 침습성 및 악화된 전체 생존율과 SEMA4D 및 Plexin B1 발현의 상관관계를 보여주었습니다.25 절제된 종양 표본 분석은 Semaphorin 4D 세포의 열렬한 침윤을 보여줍니다(그림 3B). 동시에 PDAC TME 내의 골수 억제 세포는 Semaphorin 4D 수용체, Plexin B1 및 Plexin B2의 열렬한 발현을 보여줍니다(그림 3B). 따라서 Semaphorin 4D 봉쇄는 PDAC TME 내에서 새로운 면역 치료 전략을 나타냅니다.

재판은 2단계로 진행된다. 1b상에서 최대 44명의 환자가 발생하지만 16명의 환자가 필요하고 이 모델의 1000번의 시뮬레이션은 24-29명의 환자를 예상합니다. 1b상은 16명의 평가 가능한 환자가 용량으로 누적될 때까지 계속됩니다. 일단 16명의 환자가 BOIN 설계를 기반으로 특정 용량에 도달하면 MTD 용량은 DLT 비율이 30% 이하인 용량으로 설정됩니다. 이 16명의 환자 중 객관적인 반응이 1개 이하인 경우 Simon의 2단계 설계에 따라 유효성 무익성 때문에 연구를 조기에 중단합니다.1,2 무익성 평가 후 시험이 효능의 초기 지표를 충족하는 경우(최소 2/16 응답), 확장 코호트가 시작됩니다. 용량 증량은 중단되고 이후 모든 환자는 1b상에서 정의된 MTD 용량으로 시험의 두 번째 단계에 진입하게 됩니다. 이 확장 코호트인 2상에서는 최대 24명의 환자가 등록됩니다. 이 환자들은 RECIST 1.1 기준 및 iRECIST에 의한 객관적 반응률에 대해 추적될 것입니다. 1b상 환자 16명과 결합하면 2상 코호트는 총 40개의 평가 가능한 샘플 크기가 됩니다. 이 40명의 환자 중 5개 이상의 반응이 있으면 귀무 가설을 기각하고 치료가 유망하다고 주장합니다. 23%의 객관적인 응답률은 차이를 감지할 수 있는 80%의 힘으로 10%의 제1종 오류를 허용합니다. 귀무 가설은 참 응답률이 0.10 이하이고 대립 가설은 참 응답률이 0.23 이상이라는 것입니다. 설계는 0.1에서 제1종 오류율을 제어하고 0.8의 검정력을 생성합니다.