Zkouška imunoterapie s avelumabem a pepinemabem jako druhá linie pro pacienty s metastatickým adenokarcinomem pankreatu

Pankreatický adenokarcinom (PDAC) je třetí hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou a očekává se, že incidence v příštím desetiletí poroste.3 Navzdory mírnému pokroku v konvenční chemoterapii zůstává pětileté přežití tristní, 5–10 %.4 Proto vývoj účinných terapií pro léčbu PDAC představuje významnou nesplněnou lékařskou potřebu. Téměř 95% pětiletá mortalita pozorovaná u PDAC je částečně způsobena pokročilým stádiem onemocnění při prezentaci a sklonem k recidivě po resekci s kurativním záměrem. Výsledkem je, že režimy 5FU (včetně FOLFIRINOXU) nebo cytotoxické chemoterapie založené na gemcitabinu jsou standardní péčí o pacienty s resekabilním i neresekovatelným onemocněním.5,6 Navzdory pokrokům v cytotoxické chemoterapii však většina pacientů nereaguje na léčbu první linie a pouze asi 10–15 % pacientů zaznamená odpověď na léčbu v nastavení druhé linie, zatímco u třetiny pacientů dochází k toxicitě 2.–3. režimy druhé linie.7,8 Nová léčba druhé linie se zlepšenými profily toxicity ve srovnání s cytotoxickou chemoterapií je tedy naléhavou lékařskou potřebou a je silně podporována zastánci této žalostné nemoci ze strany pacientů.

Řada klinických a preklinických prací ukázala, že hluboce imunosupresivní nádorové mikroprostředí (TME) v PDAC zůstává významnou bariérou pro účinné cytotoxické a imunitní terapie.9-11 Poněkud jedinečné pro PDAC je husté fibrotické stroma infiltrováno myeloidními buňkami pocházejícími z kostní dřeně monocytárního a granulocytárního původu, včetně neutrofilů (TAN) makrofágů spojených s nádorem (TAM) a nezralých supresivních myeloidních progenitorů (MDSC). Myeloidní buňky infiltrující nádor jsou vysoce imunosupresivní a nejrozšířenější imunitní buňky nalezené v TME PDAC.12,13 Tyto buňky produkují imunosupresivní cytokiny (Il6, Il10, Il4), vylučují značné množství arginázy a produkují reaktivní formy kyslíku, které v podstatě chrání nádor před účinnou imunitou T buněk.14 PDAC je tedy imunologicky „chladný“ nádor s minimální adaptivní odpovědí T buněk, což částečně vysvětluje selhání terapie blokádou imunitního kontrolního bodu při demonstraci účinnosti u PDAC.15-17 Předchozí práce ukázala, že nízkomolekulární chemokinové inhibitory cílené na monocytární myeloidní buňky (prekurzory TAM) mohou účinně zabránit mobilizaci a přenosu těchto buněk do TME a zlepšit standard chemoterapie v předklinických i klinických studiích (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 Tyto úspěchy v přeprogramování nádorového mikroprostředí jsou však doprovázeny kompenzačním nárůstem imunosupresivních granulocytů (TANs a pmn-MDSC), což má za následek rezistenci na léčbu vůči myeloidní blokádě jediného subtypu.18 Na základě tohoto zjištění myeloidní kompenzace pomocí TANs v nepřítomnosti TAM a potenciální terapeutické hodnoty v duální myeloidní inhibici představují nové terapie cílené na oba myeloidní subtypy jedinečnou příležitost pro vystavení PDAC účinnému imunitnímu dohledu.13,19 Lidská data již dříve korelovala jak expresi SEMA4D, tak expresi Plexinu B1 s uzlinovými metastázami, invazivitou a horším celkovým přežitím u pacientů, kteří podstoupili resekci kvůli PDAC.25 Analýza vzorků resekovaných nádorů prokazuje vášnivý infiltrát buněk Semaforinu 4D (obrázek 3B). Současně myeloidní supresorové buňky v PDAC TME demonstrují vášnivou expresi receptorů semaforinu 4D, plexinu B1 a plexinu B2 (obrázek 3B). Blokáda Semaforinu 4D tedy představuje novou imunoterapeutickou strategii v rámci PDAC TME.

Soud se provádí ve dvou fázích. Ve fázi 1b se nashromáždí maximální počet až 44 pacientů, ale je potřeba jen 16 pacientů a 1000 simulací tohoto modelu předpokládá 24-29 pacientů. Fáze 1b bude pokračovat, dokud se v dávce nezíská 16 hodnotitelných pacientů. Jakmile 16 pacientů nashromáždí určitou dávku na základě návrhu BOIN, dávka MTD se stanoví jako dávka poskytující 30% nebo nižší rychlost DLT. Pokud je mezi těmito 16 pacienty 1 nebo méně objektivních odpovědí, studie bude předčasně zastavena z důvodu marnosti účinnosti podle Simonova dvoufázového návrhu.1,2 Pokud po vyhodnocení marnosti studie splňuje počáteční markery účinnosti (alespoň 2/16 odpovědí), začne expanzní kohorta. Eskalace dávky se zastaví a všichni pacienti následně vstoupí do druhé fáze studie s dávkou MTD definovanou fází 1b. Do této expanzní kohorty, fáze 2, bude zařazeno až 24 pacientů. Tito pacienti budou sledováni z hlediska míry objektivní odpovědi podle kritérií RECIST 1.1 a iRECIST. Když se zkombinuje se 16 pacienty z fáze 1b, kohorta fáze 2 bude mít hodnotitelnou velikost vzorku 40. Pokud je mezi těmito 40 pacienty 5 nebo více odpovědí, zamítáme nulovou hypotézu a tvrdíme, že léčba je slibná. Objektivní míra odezvy 23 % poskytne 10 % chybu typu 1 s 80 % schopností detekovat rozdíl. Nulová hypotéza je, že skutečná míra odpovědí je 0,10 nebo méně, a alternativní hypotéza je, že skutečná míra odpovědí je 0,23 nebo vyšší. Návrh řídí chybovost typu I na 0,1 a poskytuje sílu 0,8.