Prova di immunoterapia con Avelumab e Pepinemab come seconda linea per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico

L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è la terza causa principale di decessi correlati al cancro con un'incidenza che dovrebbe aumentare nel prossimo decennio.3 Nonostante i modesti progressi nella chemioterapia convenzionale, la sopravvivenza a cinque anni rimane scarsa al 5-10%.4 Pertanto, lo sviluppo di terapie efficaci per il trattamento del PDAC rappresenta una significativa esigenza medica insoddisfatta. La mortalità a 5 anni vicina al 95% osservata nel PDAC è in parte dovuta allo stadio avanzato della malattia alla presentazione e alla propensione alla recidiva in seguito a resezione con intento curativo. Di conseguenza, i regimi 5FU (incluso FOLFIRINOX) o le chemioterapie citotossiche a base di gemcitabina sono lo standard di cura per i pazienti che presentano sia malattia resecabile che non resecabile.5,6 Tuttavia, nonostante i progressi della chemioterapia citotossica, la maggior parte dei pazienti non risponde alla terapia di prima linea e solo il 10-15% circa dei pazienti manifesta una risposta al trattamento in seconda linea, mentre un terzo dei pazienti manifesta tossicità di grado 2-3 da regimi di seconda linea.7,8 Pertanto, i nuovi trattamenti di seconda linea con profili di tossicità migliorati rispetto alla chemioterapia citotossica sono un disperato bisogno medico e fortemente supportati dai pazienti sostenitori di questa triste malattia.

Un corpo di lavoro clinico e preclinico ha dimostrato che il microambiente tumorale profondamente immunosoppressivo (TME) nel PDAC rimane una barriera significativa per efficaci terapie citotossiche e immunitarie.9-11 Un po 'unico per PDAC, uno stroma fibrotico denso è infiltrato con cellule mieloidi derivate dal midollo osseo di origine monocitica e granulocitica, inclusi macrofagi associati al tumore (TAM) neutrofili (TAN) e progenitori mieloidi soppressivi immaturi (MDSC). Le cellule mieloidi che infiltrano il tumore sono altamente immunosoppressive e le cellule immunitarie più diffuse trovate nel TME di PDAC.12,13 Queste cellule producono citochine immunosoppressive (Il6, Il10, Il4), secernono quantità considerevoli di arginasi e producono specie reattive dell'ossigeno, proteggendo essenzialmente il tumore dall'effettiva immunità delle cellule T.14 Pertanto, il PDAC è un tumore immunologicamente "freddo" con una risposta adattativa minima delle cellule T, che in parte spiega il fallimento della terapia del blocco del checkpoint immunitario nel dimostrare l'efficacia nel PDAC.15-17 Il lavoro precedente ha dimostrato che gli inibitori delle chemochine a piccole molecole mirati alle cellule mieloidi monocitiche (precursori TAM) possono prevenire efficacemente la mobilizzazione e il traffico di queste cellule verso la TME e migliorare lo standard della chemioterapia di cura sia negli studi preclinici che clinici (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 Tuttavia, questi successi nella riprogrammazione del microambiente tumorale sono accompagnati da un aumento compensatorio dei granulociti immunosoppressori (TAN e pmn-MDSC), con conseguente resistenza al trattamento del blocco mieloide a singolo sottotipo.18 Sulla base di questa scoperta della compensazione mieloide da parte dei TAN in assenza di TAM e del potenziale valore terapeutico nella doppia inibizione mieloide, le nuove terapie mirate a entrambi i sottotipi mieloidi rappresentano un'opportunità unica per esporre il PDAC a un'efficace sorveglianza immunitaria.13,19 I dati umani hanno precedentemente correlato l'espressione di SEMA4D e Plexin B1 con metastasi linfonodali, invasività e sopravvivenza globale peggiore nei pazienti sottoposti a resezione per PDAC.25 L'analisi dei campioni tumorali resecati dimostra un avido infiltrato di cellule Semaphorin 4D (Figura 3B). In concomitanza, le cellule soppressori mieloidi all'interno del PDAC TME dimostrano un'espressione avida dei recettori Semaphorin 4D, Plexin B1 e Plexin B2 (Figura 3B). Pertanto, il blocco della semaforina 4D rappresenta una nuova strategia immunoterapeutica all'interno del PDAC TME.

Il processo si svolge in due fasi. Nella Fase 1b, viene accumulato un numero massimo di 44 pazienti, ma sono necessari solo 16 pazienti e 1000 simulazioni di questo modello prevedono tra 24 e 29 pazienti. La fase 1b continuerà fino a quando 16 pazienti valutabili non accumuleranno una dose. Una volta che 16 pazienti hanno maturato una particolare dose basata sul disegno BOIN, la dose MTD viene stabilita come la dose che produce il 30% o un tasso di DLT inferiore. Se c'è 1 o meno risposte obiettive tra questi 16 pazienti, lo studio verrà interrotto anticipatamente per futilità di efficacia secondo il disegno a due fasi di Simon.1,2 Se dopo la valutazione dell'inutilità lo studio incontra i primi marcatori di efficacia (almeno 2/16 risposte), inizierà una coorte di espansione. L'escalation della dose cesserà e tutti i pazienti entreranno successivamente nella seconda fase della sperimentazione alla dose MTD definita dalla Fase 1b. In questa coorte di espansione, Fase 2, verranno arruolati fino a 24 pazienti. Questi pazienti saranno seguiti per i tassi di risposta obiettiva dai criteri RECIST 1.1 e iRECIST. Se combinata con i 16 pazienti della Fase 1b, la coorte della Fase 2 totalizzerà una dimensione del campione valutabile di 40. Se ci sono 5 o più risposte tra questi 40 pazienti, rifiutiamo l'ipotesi nulla e affermiamo che il trattamento è promettente. Un tasso di risposta obiettiva del 23% consentirà un errore di tipo 1 del 10% con una potenza dell'80% per rilevare una differenza. L'ipotesi nulla è che il tasso di risposta reale sia pari o inferiore a 0,10 e l'ipotesi alternativa è che il tasso di risposta reale sia pari o superiore a 0,23. Il progetto controlla il tasso di errore di tipo I a 0,1 e produce la potenza di 0,8.