放射線誘発皮膚損傷におけるテトラヒドロビオプテリンの有効性と安全性を評価するための研究

外陰がんは、まれな婦人科悪性腫瘍の一種で、女性の生殖器系の悪性腫瘍全体の 2 ～ 5% を占め、主に閉経後の女性に発生します。 外陰がんの発生率は、特に 75 歳以上の高齢女性で増加しています。 外陰部の硬化性苔癬や加齢による上皮細胞の異型過形成などの非腫瘍性上皮病変に関連している可能性があります。

放射線療法は、外陰がんの治療において重要な役割を果たします。 術後再発の危険因子としては、切除断端陽性、隣接切除断端 (<8 mm)、リンパ管浸潤 (LVSI)、リンパ節転移 (特に 2 つ以上の転移節)、リンパ節の被膜外浸潤などがあります。 術後再発の危険因子が高い患者は、放射線療法の恩恵を受けることができます。 根治的放射線療法と化学療法は、ステージ II の一部 (腫瘍の直径が 4 cm を超えるか、腫瘍が膣、尿道、および肛門に浸潤している) を含む、切除不能な局所進行腫瘍を有する患者、および重篤な術後合併症または重篤な可能性のある初期段階の患者に提供される可能性があります。選択肢として手術を許可しない合併症。 外陰部が湿っていて、皮膚と粘膜の放射線に対する耐性が低いため、外陰がん患者のほとんどは放射線療法中に重度の皮膚損傷を受け、治療プロセスに重大な影響を与え、予後を悪化させ、生活の質を損ないます。 患者の予後を改善し、生活の質を向上させるためには、放射線による皮膚損傷の安全で効果的な予防および治療手段を模索することが特に重要です。

皮膚細胞に対する電離放射線の間接的な作用によって生成されるフリーラジカルは、放射線による皮膚損傷の主な原因であると考えられています。 サプロプテリンとしても知られるテトラヒドロビオプテリン (BH4) は、一酸化窒素シンターゼ (NOS) 酵素の重要な補因子です。 通常の生理学的条件下では、グアノシン三リン酸シクロヒドロラーゼ 1 (GCH1) が BH4 合成の鍵となる酵素です。 GCH1 活性の低下は BH4 の産生を低下させ、NOS 脱共役を引き起こし、それによって酸素フリーラジカル (活性酸素種、ROS) のレベルが上昇します。 研究によると、GCH1 の過剰発現は、照射された皮膚細胞の BH4 レベルと NO 生成物を回復させ、電離放射線によって引き起こされる NOS 脱共役を逆転させて阻害し、それによって電離放射線によって誘発される ROS を排除し、DNA 損傷を減らし、細胞アポトーシスと細胞老化を遅らせます。 . 動物実験では、BH4 を皮下に直接注射すると、急性放射線皮膚損傷の程度が軽減されただけでなく、皮膚損傷の修復が促進され、放射線誘発皮膚線維症の発生が低下し、正常な生理機能が維持されました。皮膚。

この研究は、単一施設の前向き第I相臨床研究でした。 第 I 相臨床試験には 21 人の患者が含まれていました。 満足のいく結果が得られたので、薬物濃度の研究に適した症例は 25 に拡大され、最終的に合計 45 人の被験者が含まれました。 研究の対象は、病理学的に診断された外陰癌患者で、術後の追加放射線療法が必要であった患者、根治的放射線療法および化学療法を受けた患者（一部の切除不能な局所進行腫瘍、腫瘍径が 4 cm を超えるステージ II、または膣、尿道、および肛門に浸潤している腫瘍を含む）であった。 ）、および重篤な術後合併症または重篤な合併症の可能性がある初期段階の患者で、手術を受けるという選択肢が適切ではなかった。

強度変調放射線治療 (IMRT) を採用し、従来の分割モード (1.8~2.0) を使用しました。 Gy/日、5 回/週。 外陰部と骨盤の臨床的目標容積 (CTV) は (45~50) Gy/25 回でした。 原発性可視病変および転移性局所リンパ節に適用されたブーストは、(60～70) Gyでした。 残存腫瘍と腫瘍床面積に関するブーストの手法は、腫瘍の位置と周辺臓器の放射線量限界に基づいて決定されました。 表面に位置する腫瘍には電子線垂直照射を適用した。 小線源治療に適した残存腫瘍については、近距離移植後などの技術を採用して、放射線増強を行いました。 放射線の具体的な線量と種類は、腫瘍の位置、大きさ、治療反応、急性の副作用、および化学療法の併用の有無に応じて決定されました。 末期の転移性外陰がん患者および根治的化学療法と放射線療法を受けた患者には、無制限の化学療法レジメンによる全身化学療法が提供されました。

放射線治療中の皮膚損傷の程度は、放射線治療腫瘍学グループ (RTOG) の放射線罹患率スコアリング基準に従って評価されました。 放射線治療開始後、患者の皮膚への損傷の程度を毎週評価した。 BH4 は、グレード I 以上の皮膚損傷が発生した場合に適用されました。 滅菌ガーゼを BH4 溶媒に浸し、絞って、治療した皮膚領域に 15 分間適用しました。 1日3回（朝・昼・晩）塗布し、治療終了後3ヶ月まで続けました。

BH4 勾配: 50、100、200、400、600、800、および 1,000 ug/ml。