Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança da tetrahidrobiopterina em lesões cutâneas induzidas por radiação

O câncer vulvar é um tipo de tumor maligno ginecológico raro, representando 2 a 5% de todas as neoplasias malignas do sistema reprodutor feminino, e ocorre principalmente em mulheres na pós-menopausa. A incidência de câncer de vulva está aumentando, principalmente em mulheres idosas, com idade igual ou superior a 75 anos. Pode estar relacionada a lesões epiteliais não neoplásicas como o líquen escleroso da vulva e a hiperplasia atípica das células epiteliais causadas pela idade avançada.

A radioterapia desempenha um papel fundamental no tratamento do câncer vulvar. Os fatores de alto risco para recorrência pós-operatória incluem margem cirúrgica positiva, margem cirúrgica adjacente (<8 mm), invasão do espaço linfovascular (LVSI), metástase linfonodal (especialmente mais de dois linfonodos metastáticos) e invasão extracapsular dos linfonodos. Pacientes com fatores de alto risco para recorrência pós-operatória podem se beneficiar da radioterapia. A radioterapia e a quimioterapia radicais podem ser fornecidas a pacientes com tumores localmente avançados irressecáveis, incluindo parte do estágio II (diâmetro do tumor > 4 cm ou tumor que invade a vagina, uretra e ânus) e a pacientes em estágio inicial com possíveis complicações pós-operatórias graves ou complicações graves complicações que não permitem a cirurgia como opção. Devido à umidade da vulva e à baixa tolerância da pele e mucosas à radiação, a maioria das pacientes com câncer vulvar apresenta danos graves à pele durante a radioterapia, afetando significativamente o processo de tratamento, piorando o prognóstico e prejudicando a qualidade de vida. Buscar medidas de prevenção e tratamento seguras e eficazes para lesões de pele induzidas por radiação é particularmente importante para melhorar o prognóstico dos pacientes e melhorar sua qualidade de vida.

Os radicais livres gerados pela ação indireta da radiação ionizante nas células da pele são considerados a principal causa de lesão cutânea por radiação. Tetrahidrobiopterina (BH4), também conhecida como Sapropterina, é um importante cofator da enzima óxido nítrico sintase (NOS). Em condições fisiológicas normais, a guanosina trifosfato ciclohidrolase 1 (GCH1) é a enzima chave para a síntese de BH4. A atividade reduzida de GCH1 diminui a produção de BH4, causando desacoplamento de NOS, levando assim a um nível elevado de radicais livres de oxigênio (espécies reativas de oxigênio, ROS). Estudos demonstraram que a superexpressão de GCH1 restaura o nível de BH4 e produtos de NO nas células da pele irradiadas, reverteu e inibiu o desacoplamento da NOS causado pela radiação ionizante, eliminando assim as ERO induzidas pela radiação ionizante, reduzindo os danos ao DNA e retardando a apoptose celular e o envelhecimento celular . Em experimentos com animais, a injeção direta de BH4 sob a pele não só reduziu o grau de lesão cutânea aguda por radiação, mas também promoveu o reparo do dano cutâneo, diminuiu a ocorrência de fibrose cutânea induzida por radiação e manteve as funções fisiológicas normais de a pele.

Este estudo foi um estudo clínico prospectivo de fase I unicêntrico. O ensaio clínico de fase I incluiu 21 pacientes. Diante dos resultados satisfatórios, os casos apropriados para o estudo da concentração de drogas foram ampliados para 25, com um total de 45 indivíduos eventualmente incluídos. Os sujeitos do estudo foram pacientes com câncer vulvar com diagnóstico patológico, que precisavam de radioterapia suplementar pós-operatória, pacientes que receberam radioterapia radical e quimioterapia (tumores irressecáveis ​​localmente avançados, incluindo algum estágio II com diâmetro do tumor > 4 cm ou tumor que invade a vagina, uretra e ânus ), e pacientes em estágio inicial com possíveis complicações pós-operatórias graves ou complicações graves, em que a opção de se submeter a uma cirurgia não era adequada.

A radioterapia de intensidade modulada (IMRT) foi empregada, usando o modo split convencional, (1,8 ~ 2,0) Gy/dia, 5 vezes/semana. O volume alvo clínico vulvar e pélvico (CTV) foi (45~50) Gy/25 vezes. O reforço aplicado para lesões visíveis primárias e linfonodos locais metastáticos foi de (60~70) Gy. As técnicas de reforço em relação ao tumor residual e à área do leito tumoral foram determinadas com base na localização do tumor e no limite de dose de radiação dos órgãos circundantes. A irradiação vertical com feixe de elétrons foi aplicada para tumores localizados superficialmente. Para tumores residuais bons para braquiterapia, técnicas como pós-implantação de curta distância foram adotadas para dar um impulso de radiação. A dose específica e o tipo de radiação foram determinados de acordo com a localização do tumor, tamanho, resposta ao tratamento, efeitos colaterais agudos e se a quimioterapia foi acompanhada ou não. Para pacientes com câncer vulvar metastático em estágio avançado e aqueles que receberam quimioterapia radical e radioterapia, foi fornecida quimioterapia sistêmica, com regimes de quimioterapia irrestritos.

O grau de lesão da pele durante a radioterapia foi avaliado de acordo com os critérios de pontuação de morbidade por radiação do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG). Após o início da radioterapia, o grau de lesão da pele do paciente foi avaliado semanalmente. BH4 foi aplicado quando ocorreu dano à pele ≥ Grau I. Uma gaze estéril foi embebida em solvente BH4, espremida e aplicada na área da pele tratada por 15 minutos. Foi aplicado três vezes ao dia (manhã, meio-dia e noite), até três meses após o término do tratamento.

Gradiente de BH4: 50, 100, 200, 400, 600, 800 e 1.000 ug/ml.