Tutkimus tetrahydrobiopteriinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi säteilyn aiheuttamissa ihovaurioissa

Epäsuorasyöpä on eräänlainen harvinainen gynekologinen pahanlaatuinen kasvain, joka muodostaa 2–5 % kaikista naisten lisääntymisjärjestelmän pahanlaatuisista kasvaimista, ja sitä esiintyy useimmiten postmenopausaalisilla naisilla. Etenkin iäkkäillä naisilla, jotka ovat yli 75-vuotiaita, vulvasyövän ilmaantuvuus on kasvussa. Se voi liittyä ei-neoplastisiin epiteelivaurioihin, kuten vulvan jäkälän sklerosukseen ja epiteelisolujen epätyypilliseen liikakasvuun, jonka aiheuttaa ikääntyminen.

Sädehoidolla on keskeinen rooli emättimen syövän hoidossa. Leikkauksen jälkeisen uusiutumisen suuria riskitekijöitä ovat positiivinen leikkausmarginaali, viereinen leikkausmarginaali (<8 mm), imusolmukkeiden tilan invaasio (LVSI), imusolmukkeiden etäpesäkkeet (erityisesti enemmän kuin kaksi metastaattista solmua) ja imusolmukkeiden ekstrakapsulaarinen tunkeutuminen. Potilaat, joilla on korkeat postoperatiivisen uusiutumisen riskitekijät, voivat hyötyä sädehoidosta. Radikaalia sädehoitoa ja kemoterapiaa voitaisiin tarjota potilaille, joilla on ei-leikkauskelpoisia paikallisesti edenneitä kasvaimia, mukaan lukien vaiheen II osa (kasvaimen halkaisija > 4 cm tai kasvain tunkeutuvat emättimeen, virtsaputkeen ja peräaukon), sekä varhaisen vaiheen potilaille, joilla on mahdollisesti vakavia postoperatiivisia komplikaatioita tai vakavia komplikaatioita, jotka eivät salli leikkausta vaihtoehtona. Ulkosynnyttimen kosteuden sekä ihon ja limakalvojen heikon säteilynsietokyvyn vuoksi useimmat emättimen syöpäpotilaat saavat sädehoidon aikana vakavia ihovaurioita, jotka vaikuttavat merkittävästi heidän hoitoprosessiinsa, huonontavat ennustetta ja heikentävät heidän elämänlaatuaan. Turvallisten ja tehokkaiden ehkäisy- ja hoitotoimenpiteiden etsiminen säteilyn aiheuttamiin ihovaurioihin on erityisen tärkeää potilaiden ennusteen ja elämänlaadun parantamiseksi.

Ionisoivan säteilyn epäsuoran vaikutuksen ihosoluihin synnyttämiä vapaita radikaaleja pidetään säteilyn aiheuttaman ihovaurion ensisijaisena syynä. Tetrahydrobiopteriini (BH4), joka tunnetaan myös nimellä sapropteriini, on tärkeä typpioksidisyntaasi (NOS) -entsyymin kofaktori. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa guanosiinitrifosfaattisyklohydrolaasi 1 (GCH1) on avainentsyymi BH4:n synteesissä. Vähentynyt GCH1-aktiivisuus alentaa BH4:n tuotantoa aiheuttaen NOS:n irtoamisen, mikä johtaa hapen vapaiden radikaalien (reaktiiviset happilajit, ROS) kohonneeseen tasoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GCH1:n yli-ilmentyminen palauttaa BH4-tason ja NO-tuotteet säteilytetyissä ihosoluissa, käänsi ja esti ionisoivan säteilyn aiheuttaman NOS:n irtoamisen, mikä eliminoi ionisoivan säteilyn aiheuttaman ROS:n, vähentää DNA-vaurioita ja lykkää solujen apoptoosia ja solujen ikääntymistä. . Eläinkokeissa BH4:n suora injektointi ihon alle ei ainoastaan ​​vähentänyt akuutin säteilyn aiheuttaman ihovaurion astetta, vaan myös edistänyt ihovaurion paranemista, vähensi säteilyn aiheuttaman ihofibroosin esiintymistä ja ylläpitää ihon normaalit fysiologiset toiminnot. iho.

Tämä tutkimus oli yhden keskuksen prospektiivinen vaiheen I kliininen tutkimus. Vaiheen I kliiniseen tutkimukseen osallistui 21 potilasta. Tyydyttävien tulosten ansiosta lääkeainepitoisuuden tutkimukseen soveltuvat tapaukset laajennettiin 25:een, ja lopulta mukaan otettiin yhteensä 45 henkilöä. Tutkimuksen kohteina olivat patologisesti diagnosoidut emättimen syöpäpotilaat, jotka tarvitsivat leikkauksen jälkeistä täydentävää sädehoitoa, potilaat, jotka saivat radikaalia sädehoitoa ja kemoterapiaa (ei leikattavissa olevat paikallisesti edenneet kasvaimet, mukaan lukien jotkin vaiheen II kasvaimet, joiden kasvaimen halkaisija on > 4 cm tai kasvain, joka tunkeutuu emättimeen, virtsaputkeen ja peräaukkoon ) ja varhaisen vaiheen potilaat, joilla on mahdollisia vakavia postoperatiivisia komplikaatioita tai vakavia komplikaatioita, jolloin mahdollisuus leikkaukseen ei ollut sopiva.

Käytettiin intensiteettimoduloitua sädehoitoa (IMRT) käyttäen tavanomaista split-moodia (1,8-2,0). Gy/päivä, 5 kertaa/viikko. Häpyn ja lantion kliininen tavoitetilavuus (CTV) oli (45-50) Gy/25 kertaa. Primaaristen näkyvien leesioiden ja metastasoituneiden paikallisten imusolmukkeiden tehoste oli (60-70) Gy. Tehostustekniikat jäännöskasvaimen ja kasvainpohjan alueen osalta määritettiin kasvaimen sijainnin ja ympäröivien elinten säteilyannosrajan perusteella. Elektronisuihkun pystysuora säteilytys käytettiin pinnallisesti sijaitseviin kasvaimiin. Brakyterapiaan soveltuvien jäännöskasvainten tapauksessa otettiin käyttöön tekniikoita, kuten lähietäisyys istutuksen jälkeinen säteilyteho. Säteilyn spesifinen annos ja tyyppi määritettiin kasvaimen sijainnin, koon, hoitovasteen, akuuttien sivuvaikutusten ja sen mukaan, oliko kemoterapia mukana vai ei. Myöhäisvaiheen, metastaattisen ulkosynnyttimen syöpäpotilaille ja niille, jotka saivat radikaalia kemoterapiaa ja sädehoitoa, annettiin systeemistä kemoterapiaa rajoittamattomilla kemoterapia-ohjelmilla.

Sädehoidon aikaisen ihovaurion aste arvioitiin Sädehoitoonkology Groupin (RTOG) säteilysairastuvuuspisteytyskriteerien mukaan. Sädehoidon aloittamisen jälkeen potilaan ihovaurion aste arvioitiin viikoittain. BH4:ää käytettiin, kun ihovaurio ≥ aste I tapahtui. Steriili sideharso liotettiin BH4-liuottimella, väännettiin ulos ja levitettiin käsitellylle ihoalueelle 15 minuutiksi. Sitä levitettiin kolme kertaa päivässä (aamulla, päivällä ja illalla) kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.

BH4-gradientti: 50, 100, 200, 400, 600, 800 ja 1 000 ug/ml.