En undersøgelse til vurdering af effektiviteten og sikkerheden af ​​tetrahydrobiopterin ved strålingsinduceret hudskade

Vulvarcancer er en type sjælden gynækologisk ondartet tumor, der tegner sig for 2~5% af alle maligniteter i det kvindelige reproduktive system, og forekommer mest hos postmenopausale kvinder. Forekomsten af ​​vulvacancer er stigende, især hos ældre kvinder, med alderen 75 år og derover. Det kan være relateret til ikke-neoplastiske epitellæsioner såsom lichen sclerosus i vulva og atypisk hyperplasi af epitelcellerne forårsaget af fremskreden alder.

Strålebehandling spiller en nøglerolle i behandlingen af ​​vulvacancer. Højrisikofaktorer for postoperativt recidiv omfatter positiv kirurgisk margin, tilstødende kirurgisk margin (<8 mm), lymfovaskulær ruminvasion (LVSI), lymfeknudemetastase (især mere end to metastatiske noder) og ekstrakapsulær invasion af lymfeknuder. Patienter med høje risikofaktorer for postoperativt recidiv kan have gavn af strålebehandling. Radikal strålebehandling og kemoterapi kan gives til patienter med ikke-operable lokalt fremskredne tumorer, herunder en del af stadium II (tumordiameter > 4 cm eller tumor, der invaderer vagina, urinrør og anus), og til patienter i tidligt stadie med mulige alvorlige postoperative komplikationer eller alvorlige komplikationer, der ikke tillader operation som en mulighed. På grund af vulvaens fugtighed og hudens og slimhindernes dårlige tolerance over for stråling får de fleste patienter med vulvacancer alvorlige hudskader under strålebehandling, hvilket påvirker deres behandlingsproces betydeligt, forværrer deres prognose og forringer deres livskvalitet. At søge sikre og effektive forebyggelses- og behandlingsforanstaltninger for strålingsinducerede hudskader er særligt vigtigt for at forbedre patienternes prognose og forbedre deres livskvalitet.

Frie radikaler genereret af den indirekte virkning af ioniserende stråling på hudceller anses for at være den primære årsag til strålingsskade. Tetrahydrobiopterin (BH4), også kendt som Sapropterin, er en vigtig cofaktor af nitrogenoxidsyntase (NOS) enzymet. Under normale fysiologiske forhold er guanosintriphosphatcyclohydrolase 1 (GCH1) nøgleenzymet for syntesen af ​​BH4. Reduceret GCH1-aktivitet sænker produktionen af ​​BH4, hvilket forårsager NOS-afkobling, hvilket fører til et forhøjet niveau af frie oxygenradikaler (reaktive oxygenarter, ROS). Undersøgelser har vist, at GCH1-overekspression genopretter BH4-niveauet og NO-produkter i bestrålede hudceller, vendte og hæmmede NOS-afkoblingen forårsaget af ioniserende stråling, og derved eliminerer ROS induceret af ioniserende stråling, reducerer DNA-skader og udsætter celleapoptose og celleældning. . I dyreforsøg reducerede direkte injektion af BH4 under huden ikke kun graden af ​​akut strålingsskade, men fremmede også reparationen af ​​hudskaden, sænkede forekomsten af ​​strålingsinduceret hudfibrose og opretholdt de normale fysiologiske funktioner. huden.

Dette studie var et enkeltcenter prospektivt fase I klinisk studie. Det kliniske fase I-studie omfattede 21 patienter. Givet tilfredsstillende resultater blev de tilfælde, der var passende til undersøgelse af lægemiddelkoncentration, udvidet til 25, med i alt 45 forsøgspersoner inkluderet til sidst. Undersøgelsens emner var patologisk diagnosticerede vulvarcancerpatienter, som havde behov for postoperativ supplerende strålebehandling, patienter, der modtog radikal strålebehandling og kemoterapi (ikke-operable lokalt fremskredne tumorer, inklusive et stadium II med tumordiameter > 4 cm eller tumor, der invaderer vagina, urinrør og anus ), og patienter i tidligt stadie med mulige alvorlige postoperative komplikationer eller alvorlige komplikationer, hvor muligheden for at gennemgå en operation ikke var passende.

Intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) blev anvendt ved anvendelse af den konventionelle split-tilstand (1,8~2,0) Gy/dag, 5 gange/uge. Vulva og bækkens kliniske målvolumen (CTV) var (45~50) Gy/25 gange. Boosten anvendt for primære synlige læsioner og metastatiske lokale lymfeknuder var (60~70) Gy. Teknikkerne til boost vedrørende resterende tumor og tumorlejeareal blev bestemt ud fra tumorens placering og strålingsdosisgrænsen for de omgivende organer. Elektronstrålens lodrette bestråling blev anvendt til tumorer lokaliseret overfladisk. For resterende tumorer, der er gode til brachyterapi, blev teknikker såsom nær-afstand post-implantation vedtaget for at give et strålingsboost. Den specifikke dosis og type af strålingen blev bestemt i henhold til tumorens placering, størrelse, behandlingsrespons, akutte bivirkninger og om kemoterapi blev ledsaget eller ej. For patienter med metastaserende vulvacancer i de sene stadier og dem, der modtog radikal kemoterapi og strålebehandling, blev der givet systemisk kemoterapi med ubegrænsede kemoterapiregimer.

Graden af ​​hudskaden under strålebehandlingen blev vurderet i henhold til strålingsmorbiditetsscoringskriterierne fra Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Efter start af strålebehandling blev graden af ​​skaden på patientens hud vurderet hver uge. BH4 blev påført, når der opstod hudskade≥ Grad I. En steril gaze blev gennemvædet med BH4 opløsningsmiddel, vristet ud og påført det behandlede hudområde i 15 minutter. Det blev påført tre gange om dagen (morgen, middag og aften), indtil tre måneder efter endt behandling.

BH4-gradient: 50, 100, 200, 400, 600, 800 og 1.000 ug/ml.