Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo tetrahydrobiopteryny w urazach skóry wywołanych promieniowaniem

Rak sromu jest rodzajem rzadkiego nowotworu złośliwego ginekologii, stanowiącego 2~5% wszystkich nowotworów złośliwych żeńskiego układu rozrodczego i występuje głównie u kobiet po menopauzie. Częstość występowania raka sromu wzrasta, zwłaszcza u kobiet starszych, w wieku 75 lat i starszych. Może to być związane z nienowotworowymi zmianami nabłonkowymi, takimi jak liszaj twardzinowy sromu i atypowym rozrostem komórek nabłonka spowodowanym zaawansowanym wiekiem.

Radioterapia odgrywa kluczową rolę w leczeniu raka sromu. Czynniki wysokiego ryzyka wznowy pooperacyjnej obejmują dodatni margines chirurgiczny, przylegający margines chirurgiczny (<8 mm), naciekanie przestrzeni limfatycznej (LVSI), przerzuty do węzłów chłonnych (zwłaszcza więcej niż dwa węzły przerzutowe) oraz naciekanie węzłów chłonnych poza torebką. Pacjenci z wysokimi czynnikami ryzyka nawrotu pooperacyjnego mogą odnieść korzyść z radioterapii. Radykalną radioterapię i chemioterapię można zastosować u chorych z nieoperacyjnymi guzami zaawansowanymi miejscowo, w tym w części II stopnia (średnica guza > 4 cm lub naciekający pochwę, cewkę moczową i odbyt) oraz u chorych we wczesnym stadium z możliwymi poważnymi powikłaniami pooperacyjnymi lub poważnymi komplikacje, które nie pozwalają na operację jako opcję. Ze względu na zawilgocenie sromu oraz słabą tolerancję skóry i błon śluzowych na promieniowanie, u większości pacjentek z rakiem sromu podczas radioterapii dochodzi do poważnych uszkodzeń skóry, które znacząco wpływają na proces leczenia, pogarszają rokowanie i pogarszają jakość życia. Poszukiwanie bezpiecznych i skutecznych środków zapobiegania i leczenia uszkodzeń skóry wywołanych promieniowaniem jest szczególnie ważne dla poprawy rokowania pacjentów i poprawy jakości ich życia.

Wolne rodniki powstające w wyniku pośredniego działania promieniowania jonizującego na komórki skóry są uważane za główną przyczynę uszkodzeń skóry spowodowanych promieniowaniem. Tetrahydrobiopteryna (BH4), znana również jako sapropteryna, jest ważnym kofaktorem enzymu syntazy tlenku azotu (NOS). W normalnych warunkach fizjologicznych, cyklohydrolaza trifosforanu guanozyny 1 (GCH1) jest kluczowym enzymem w syntezie BH4. Zmniejszona aktywność GCH1 obniża produkcję BH4, powodując rozprzęganie NOS, co prowadzi do podwyższonego poziomu wolnych rodników tlenowych (reaktywnych form tlenu, ROS). Badania wykazały, że nadekspresja GCH1 przywraca poziom BH4 i produktów NO w napromieniowanych komórkach skóry, odwraca i hamuje rozprzęganie NOS spowodowane promieniowaniem jonizującym, eliminując w ten sposób ROS indukowane przez promieniowanie jonizujące, zmniejszając uszkodzenia DNA i opóźniając apoptozę i starzenie się komórek . W doświadczeniach na zwierzętach bezpośrednie wstrzyknięcie BH4 pod skórę nie tylko zmniejszyło stopień ostrego uszkodzenia skóry popromiennego, ale także sprzyjało naprawie uszkodzeń skóry, zmniejszało występowanie zwłóknienia skóry wywołanego promieniowaniem i utrzymywało normalne funkcje fizjologiczne skóry. Skóra.

To badanie było jednoośrodkowym, prospektywnym badaniem klinicznym I fazy. Badanie kliniczne I fazy obejmowało 21 pacjentów. Biorąc pod uwagę zadowalające wyniki, przypadki odpowiednie do badania stężenia leku zostały rozszerzone do 25, ostatecznie obejmując łącznie 45 osób. Badaniem objęto pacjentki z patologicznie rozpoznanym rakiem sromu, które wymagały pooperacyjnej uzupełniającej radioterapii, pacjentki poddane radykalnej radioterapii i chemioterapii (nieoperacyjne guzy miejscowo zaawansowane, w tym niektóre stadium II o średnicy guza > 4 cm lub guz naciekający pochwę, cewkę moczową i odbyt) ) oraz pacjentów we wczesnym stadium z możliwymi poważnymi powikłaniami pooperacyjnymi lub poważnymi powikłaniami, u których opcja poddania się operacji nie była właściwa.

Zastosowano radioterapię z modulacją intensywności (IMRT), stosując konwencjonalny tryb podziału (1,8 ~ 2,0) Gy/dzień, 5 razy w tygodniu. Kliniczna docelowa objętość sromu i miednicy (CTV) wynosiła (45~50) Gy/25 razy. Dawka przypominająca zastosowana w przypadku pierwotnych widocznych zmian chorobowych i miejscowych węzłów chłonnych z przerzutami wyniosła (60~70) Gy. Techniki wzmocnienia w odniesieniu do pozostałego guza i obszaru łożyska guza zostały określone na podstawie lokalizacji guza i granicznej dawki promieniowania otaczających narządów. Pionowe naświetlanie wiązką elektronów stosowano w przypadku guzów zlokalizowanych powierzchownie. W przypadku guzów resztkowych, nadających się do brachyterapii, przyjęto techniki, takie jak wszczepienie implantu z bliskiej odległości, w celu wzmocnienia promieniowania. Konkretną dawkę i rodzaj promieniowania określono na podstawie lokalizacji guza, wielkości, odpowiedzi na leczenie, ostrych działań niepożądanych oraz tego, czy towarzyszyła chemioterapii, czy nie. Pacjentkom z późnym stadium raka sromu z przerzutami oraz otrzymującym radykalną chemioterapię i radioterapię zapewniono chemioterapię ogólnoustrojową z nieograniczonymi schematami chemioterapii.

Stopień uszkodzenia skóry podczas radioterapii oceniano zgodnie z kryteriami oceny zachorowalności popromiennej Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Po rozpoczęciu radioterapii co tydzień oceniano stopień uszkodzenia skóry pacjenta. BH4 stosowano, gdy wystąpiło uszkodzenie skóry ≥ stopnia I. Sterylną gazę nasączono rozpuszczalnikiem BH4, wyciśnięto i nałożono na leczony obszar skóry na 15 minut. Stosowano go trzy razy dziennie (rano, w południe i wieczorem) do trzech miesięcy po zakończeniu kuracji.

Gradient BH4: 50, 100, 200, 400, 600, 800 i 1000 ug/ml.