Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la tetrahidrobiopterina en lesiones cutáneas inducidas por radiación

El cáncer de vulva es un tipo de tumor maligno ginecológico raro, que representa del 2 al 5% de todas las neoplasias malignas del sistema reproductivo femenino y ocurre principalmente en mujeres posmenopáusicas. La incidencia del cáncer de vulva va en aumento, especialmente en las mujeres de edad avanzada, de 75 años o más. Puede estar relacionado con lesiones epiteliales no neoplásicas como el liquen escleroso de la vulva y la hiperplasia atípica de las células epiteliales causada por la edad avanzada.

La radioterapia juega un papel clave en el tratamiento del cáncer de vulva. Los factores de alto riesgo de recurrencia posoperatoria incluyen margen quirúrgico positivo, margen quirúrgico adyacente (<8 mm), invasión del espacio linfovascular (LVSI), metástasis de ganglios linfáticos (especialmente más de dos ganglios metastásicos) e invasión extracapsular de ganglios linfáticos. Los pacientes con factores de alto riesgo de recurrencia posoperatoria pueden beneficiarse de la radioterapia. La radioterapia radical y la quimioterapia podrían administrarse a pacientes con tumores localmente avanzados irresecables, incluida parte del estadio II (diámetro del tumor > 4 cm o tumor que invade la vagina, la uretra y el ano), y a pacientes en estadio temprano con posibles complicaciones posoperatorias graves o lesiones graves. Complicaciones que no permiten la cirugía como opción. Debido a la humedad de la vulva y a la mala tolerancia de la piel y las mucosas a la radiación, la mayoría de las pacientes con cáncer de vulva presentan daños severos en la piel durante la radioterapia, afectando significativamente su proceso de tratamiento, empeorando su pronóstico y deteriorando su calidad de vida. La búsqueda de medidas de prevención y tratamiento seguras y eficaces para las lesiones cutáneas inducidas por la radiación es particularmente importante para mejorar el pronóstico de los pacientes y mejorar su calidad de vida.

Los radicales libres generados por la acción indirecta de la radiación ionizante sobre las células de la piel se consideran la causa principal de las lesiones cutáneas por radiación. La tetrahidrobiopterina (BH4), también conocida como sapropterina, es un cofactor importante de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). En condiciones fisiológicas normales, la guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GCH1) es la enzima clave para la síntesis de BH4. La actividad reducida de GCH1 reduce la producción de BH4, lo que provoca el desacoplamiento de NOS, lo que lleva a un nivel elevado de radicales libres de oxígeno (especies reactivas de oxígeno, ROS). Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de GCH1 restaura el nivel de BH4 y los productos de NO en las células de la piel irradiadas, invierte e inhibe el desacoplamiento de NOS causado por la radiación ionizante, eliminando así las ROS inducidas por la radiación ionizante, reduciendo el daño del ADN y posponiendo la apoptosis celular y el envejecimiento celular. . En experimentos con animales, la inyección directa de BH4 debajo de la piel no solo redujo el grado de lesión cutánea aguda por radiación, sino que también promovió la reparación del daño cutáneo, redujo la aparición de fibrosis cutánea inducida por radiación y mantuvo las funciones fisiológicas normales de la piel.

Este estudio fue un estudio clínico de fase I prospectivo de un solo centro. El ensayo clínico de fase I incluyó a 21 pacientes. Dados los resultados satisfactorios, los casos apropiados para el estudio de la concentración de fármacos se ampliaron a 25, con un total de 45 sujetos finalmente incluidos. Los sujetos del estudio fueron pacientes con cáncer de vulva con diagnóstico anatomopatológico, que necesitaron radioterapia suplementaria postoperatoria, pacientes que recibieron radioterapia radical y quimioterapia (tumores localmente avanzados irresecables, incluidos algunos en estadio II con un diámetro del tumor > 4 cm o tumor que invade la vagina, la uretra y el ano ), y pacientes en estadios iniciales con posibles complicaciones postoperatorias graves o complicaciones graves, en los que no era adecuada la opción de someterse a una cirugía.

Se empleó radioterapia de intensidad modulada (IMRT), usando el modo dividido convencional, (1.8~2.0) Gy/día, 5 veces/semana. El volumen objetivo clínico (CTV) de la vulva y la pelvis fue (45~50) Gy/25 veces. El refuerzo aplicado para las lesiones visibles primarias y los ganglios linfáticos locales metastásicos fue de (60~70) Gy. Las técnicas de refuerzo con respecto al tumor residual y el área del lecho tumoral se determinaron en función de la ubicación del tumor y el límite de dosis de radiación de los órganos circundantes. La irradiación vertical con haz de electrones se aplicó para tumores localizados superficialmente. Para los tumores residuales aptos para la braquiterapia, se adoptaron técnicas como la postimplantación a corta distancia para aumentar la radiación. La dosis específica y el tipo de radiación se determinaron de acuerdo con la ubicación del tumor, el tamaño, la respuesta al tratamiento, los efectos secundarios agudos y si la quimioterapia estuvo acompañada o no. Para las pacientes con cáncer de vulva metastásico en estadio tardío y las que recibieron quimioterapia y radioterapia radical, se proporcionó quimioterapia sistémica, con regímenes de quimioterapia sin restricciones.

El grado de la lesión cutánea durante la radioterapia se evaluó de acuerdo con los criterios de puntuación de morbilidad por radiación del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG). Después del inicio de la radioterapia, se evaluó semanalmente el grado de daño en la piel del paciente. Se aplicó BH4 cuando se produjo daño en la piel ≥ Grado I. Se empapó una gasa estéril con disolvente BH4, se escurrió y se aplicó al área de la piel tratada durante 15 minutos. Se aplicó tres veces al día (mañana, tarde y noche), hasta tres meses después de finalizar el tratamiento.

Gradiente de BH4: 50, 100, 200, 400, 600, 800 y 1000 ug/ml.