评估四氢生物蝶呤在辐射引起的皮肤损伤中的疗效和安全性的研究

外阴癌是一种罕见的妇科恶性肿瘤，占女性生殖系统恶性肿瘤的2~5%，多发生于绝经后妇女。 外阴癌的发病率呈上升趋势，尤其是在 75 岁及以上的老年妇女中。 可能与外阴硬化性苔藓、高龄引起的上皮细胞非典型增生等非肿瘤性上皮病变有关。

放射治疗在外阴癌的治疗中起着关键作用。 术后复发的高危因素包括切缘阳性、邻近手术切缘（<8 mm）、淋巴血管间隙侵犯（LVSI）、淋巴结转移（尤其是两个以上转移淋巴结）、淋巴结包膜外侵犯。 具有术后复发高危因素的患者可以从放疗中获益。 对于不能切除的局部晚期肿瘤患者，包括部分Ⅱ期（肿瘤直径＞4cm或肿瘤侵犯阴道、尿道、肛门），以及可能存在严重术后并发症或严重的早期患者，可给予根治性放化疗。不允许手术的并发症。 由于外阴潮湿，皮肤粘膜对辐射的耐受性差，大多数外阴癌患者在放疗过程中皮肤损伤严重，严重影响治疗进程，恶化预后，影响生活质量。 寻求安全有效的放射性皮肤损伤防治措施，对于改善患者预后、提高生活质量尤为重要。

电离辐射对皮肤细胞的间接作用产生的自由基被认为是辐射皮肤损伤的主要原因。 四氢生物蝶呤 (BH4)，也称为 Sapropterin，是一氧化氮合酶 (NOS) 酶的重要辅助因子。 在正常生理条件下，三磷酸鸟苷环化水解酶 1 (GCH1) 是合成 BH4 的关键酶。 GCH1 活性降低会降低 BH4 的产生，导致 NOS 解偶联，从而导致氧自由基（活性氧，ROS）水平升高。 研究表明，GCH1过表达可恢复受照皮肤细胞中BH4水平和NO产物，逆转和抑制电离辐射引起的NOS解偶联，从而消除电离辐射诱导的ROS，减少DNA损伤，延缓细胞凋亡和细胞衰老. 在动物实验中，直接皮下注射BH4不仅可以减轻急性放射性皮肤损伤的程度，而且可以促进皮肤损伤的修复，降低辐射引起的皮肤纤维化的发生，维持皮肤的正常生理功能。皮。

本研究为单中心前瞻性I期临床研究。 I 期临床试验包括 21 名患者。 鉴于满意的结果，将适合药物浓度研究的病例扩大到25例，最终纳入45例受试者。 研究对象为经病理诊断需要术后补充放疗的外阴癌患者、接受过根治性放化疗的患者（不可切除的局部晚期肿瘤，包括部分II期肿瘤直径>4cm或肿瘤侵犯阴道、尿道、肛门） )，以及可能存在严重的术后并发症或严重并发症的早期患者，其中不适合接受手术的选择。

采用调强放射治疗（IMRT），采用常规分割模式，（1.8~2.0） Gy/天，5 次/周。 外阴盆腔临床靶区（CTV）为（45～50）Gy/25次。 原发可见病灶和转移性局部淋巴结的推量为（60～70）Gy。 根据肿瘤的位置和周围器官的辐射剂量限制确定残留肿瘤和瘤床面积的加强技术。 电子束垂直照射适用于位于浅表的肿瘤。 对于适合近距离放射治疗的残留肿瘤，采用了近距离植入后等技术来增强辐射。 具体放疗剂量和种类根据肿瘤部位、大小、治疗反应、急性副反应、是否伴随化疗等因素确定。 对于晚期、转移性外阴癌患者和接受根治性化疗和放疗的患者，提供全身化疗，化疗方案不受限制。

根据放射治疗肿瘤学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）放射发病率评分标准评估放射治疗期间皮肤损伤的程度。 放疗开始后，每周评估患者皮肤的损伤程度。 皮肤损伤≥Ⅰ级时应用BH4。 将无菌纱布用 BH4 溶剂浸湿，拧干，然后敷在处理过的皮肤区域 15 分钟。 一日三次（早、中、晚），直至治疗结束后三个月。

BH4 梯度：50、100、200、400、600、800 和 1,000 微克/毫升。