Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tetrahydrobiopterin bei strahleninduzierten Hautverletzungen

Vulvakrebs ist eine Art seltener gynäkologischer bösartiger Tumor, der 2 bis 5 % aller bösartigen Erkrankungen des weiblichen Fortpflanzungssystems ausmacht und hauptsächlich bei postmenopausalen Frauen auftritt. Die Inzidenz von Vulvakrebs nimmt zu, insbesondere bei älteren Frauen ab 75 Jahren. Es kann mit nicht-neoplastischen Epithelläsionen wie Lichen sclerosus der Vulva und atypischer Hyperplasie der Epithelzellen, die durch fortgeschrittenes Alter verursacht werden, zusammenhängen.

Die Strahlentherapie spielt eine Schlüsselrolle in der Behandlung von Vulvakrebs. Hohe Risikofaktoren für ein postoperatives Rezidiv sind positiver chirurgischer Rand, angrenzender chirurgischer Rand (< 8 mm), lymphovaskuläre Rauminvasion (LVSI), Lymphknotenmetastasierung (insbesondere mehr als zwei metastatische Knoten) und extrakapsuläre Invasion von Lymphknoten. Patienten mit hohen Risikofaktoren für ein postoperatives Rezidiv können von einer Strahlentherapie profitieren. Radikale Strahlentherapie und Chemotherapie könnten Patienten mit inoperablen, lokal fortgeschrittenen Tumoren, einschließlich eines Teils des Stadiums II (Tumordurchmesser > 4 cm oder Tumor, der in Vagina, Harnröhre und Anus eindringt), und Patienten im Frühstadium mit möglichen schwerwiegenden postoperativen oder schwerwiegenden Komplikationen zur Verfügung gestellt werden Komplikationen, die eine Operation als Option nicht zulassen. Aufgrund der Feuchtigkeit der Vulva und der schlechten Strahlenverträglichkeit von Haut und Schleimhäuten erleiden die meisten Patienten mit Vulvakrebs während der Strahlentherapie schwere Hautschäden, die ihren Behandlungsverlauf erheblich beeinträchtigen, ihre Prognose verschlechtern und ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Die Suche nach sicheren und wirksamen Präventions- und Behandlungsmaßnahmen für strahleninduzierte Hautverletzungen ist besonders wichtig, um die Prognose der Patienten zu verbessern und ihre Lebensqualität zu verbessern.

Freie Radikale, die durch die indirekte Einwirkung ionisierender Strahlung auf Hautzellen erzeugt werden, gelten als Hauptursache für Hautschäden durch Strahlung. Tetrahydrobiopterin (BH4), auch bekannt als Sapropterin, ist ein wichtiger Cofaktor des Enzyms Stickoxid-Synthase (NOS). Unter normalen physiologischen Bedingungen ist die Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase 1 (GCH1) das Schlüsselenzym für die Synthese von BH4. Eine verringerte GCH1-Aktivität senkt die Produktion von BH4, was zu einer NOS-Entkopplung führt, was zu einem erhöhten Gehalt an freien Sauerstoffradikalen (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) führt. Studien haben gezeigt, dass die GCH1-Überexpression den BH4-Spiegel und die NO-Produkte in bestrahlten Hautzellen wiederherstellt, die durch ionisierende Strahlung verursachte NOS-Entkopplung umkehrt und hemmt, wodurch die durch ionisierende Strahlung induzierte ROS eliminiert, DNA-Schäden reduziert und die Zellapoptose und Zellalterung hinausgezögert werden . In Tierversuchen verringerte die direkte Injektion von BH4 unter die Haut nicht nur das Ausmaß der akuten Hautschädigung durch Strahlung, sondern förderte auch die Reparatur der Hautschädigung, verringerte das Auftreten von strahleninduzierter Hautfibrose und bewahrte die normalen physiologischen Funktionen von die Haut.

Diese Studie war eine monozentrische prospektive klinische Studie der Phase I. Die klinische Phase-I-Studie umfasste 21 Patienten. Angesichts zufriedenstellender Ergebnisse wurden die für die Untersuchung der Drogenkonzentration geeigneten Fälle auf 25 erweitert, wobei schließlich insgesamt 45 Probanden eingeschlossen wurden. Die Probanden der Studie waren Patienten mit pathologisch diagnostiziertem Vulvakrebs, die eine postoperative zusätzliche Strahlentherapie benötigten, Patienten, die eine radikale Strahlentherapie und Chemotherapie erhielten (nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene Tumore, einschließlich einiger Tumore im Stadium II mit einem Tumordurchmesser von > 4 cm oder Tumoren, die in Vagina, Harnröhre und Anus eindringen ) und Patienten im Frühstadium mit möglicherweise schwerwiegenden postoperativen Komplikationen oder schwerwiegenden Komplikationen, bei denen die Option, sich einer Operation zu unterziehen, nicht angemessen war.

Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) wurde im konventionellen Split-Modus (1,8 ~ 2,0) eingesetzt. Gy/Tag, 5 Mal/Woche. Das klinische Zielvolumen für Vulva und Becken (CTV) betrug (45~50) Gy/25-mal. Die für primäre sichtbare Läsionen und metastasierende lokale Lymphknoten angewendete Verstärkung betrug (60–70) Gy. Die Boosttechniken bezüglich Resttumor und Tumorbettfläche wurden basierend auf der Tumorlokalisation und der Strahlendosisgrenze der umgebenden Organe festgelegt. Die vertikale Bestrahlung mit Elektronenstrahlen wurde bei oberflächlich gelegenen Tumoren angewendet. Bei Resttumoren, die sich gut für die Brachytherapie eignen, wurden Techniken wie die Nah-Nachimplantation angewendet, um einen Strahlenschub zu geben. Die spezifische Dosis und Art der Bestrahlung wurde anhand der Tumorlokalisation, -größe, des Ansprechens auf die Behandlung, der akuten Nebenwirkungen und ob eine Chemotherapie begleitet wurde oder nicht, bestimmt. Für Patienten mit metastasiertem Vulvakrebs im Spätstadium und solche, die eine radikale Chemotherapie und Strahlentherapie erhielten, wurde eine systemische Chemotherapie mit uneingeschränkten Chemotherapieschemata bereitgestellt.

Der Grad der Hautverletzung während der Strahlentherapie wurde gemäß den Strahlenmorbiditäts-Scoring-Kriterien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) bewertet. Nach Beginn der Strahlentherapie wurde der Grad der Schädigung der Haut des Patienten jede Woche beurteilt. BH4 wurde aufgetragen, wenn Hautschäden ≥ Grad I auftraten. Eine sterile Gaze wurde mit BH4-Lösungsmittel getränkt, ausgewrungen und 15 Minuten lang auf den behandelten Hautbereich aufgetragen. Es wurde dreimal täglich (morgens, mittags und abends) bis drei Monate nach Behandlungsende aufgetragen.

BH4-Gradient: 50, 100, 200, 400, 600, 800 und 1.000 ug/ml.