Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza della tetraidrobiopterina nelle lesioni cutanee indotte da radiazioni

Il cancro vulvare è un tipo di tumore maligno ginecologico raro, che rappresenta il 2 ~ 5% di tutte le neoplasie del sistema riproduttivo femminile e si verifica principalmente nelle donne in postmenopausa. L'incidenza del cancro della vulva è in aumento, soprattutto nelle donne anziane, con età pari o superiore a 75 anni. Può essere correlato a lesioni epiteliali non neoplastiche come il lichen sclerosus della vulva e l'iperplasia atipica delle cellule epiteliali causate dall'età avanzata.

La radioterapia svolge un ruolo chiave nel trattamento del cancro vulvare. Fattori ad alto rischio di recidiva postoperatoria includono margine chirurgico positivo, margine chirurgico adiacente (<8 mm), invasione dello spazio linfovascolare (LVSI), metastasi linfonodali (soprattutto più di due linfonodi metastatici) e invasione extracapsulare dei linfonodi. I pazienti con elevati fattori di rischio di recidiva postoperatoria possono trarre beneficio dalla radioterapia. La radioterapia radicale e la chemioterapia potrebbero essere fornite a pazienti con tumori localmente avanzati non resecabili, compresa parte dello stadio II (diametro del tumore > 4 cm o tumore che invade vagina, uretra e ano) e a pazienti in stadio iniziale con possibili gravi complicanze postoperatorie o gravi complicanze che non consentono l'intervento chirurgico come opzione. A causa dell'umidità della vulva e della scarsa tolleranza della pelle e delle mucose alle radiazioni, la maggior parte delle pazienti con cancro vulvare presenta gravi danni alla pelle durante la radioterapia, che influiscono in modo significativo sul processo di trattamento, peggiorano la prognosi e compromettono la qualità della vita. La ricerca di misure di prevenzione e trattamento sicure ed efficaci per le lesioni cutanee indotte da radiazioni è particolarmente importante per migliorare la prognosi dei pazienti e migliorare la loro qualità di vita.

I radicali liberi generati dall'azione indiretta delle radiazioni ionizzanti sulle cellule della pelle sono considerati la causa principale delle lesioni cutanee da radiazioni. La tetraidrobiopterina (BH4), nota anche come sapropterina, è un importante cofattore dell'enzima ossido nitrico sintasi (NOS). In condizioni fisiologiche normali, la guanosina trifosfato cicloidrolasi 1 (GCH1) è l'enzima chiave per la sintesi di BH4. La ridotta attività di GCH1 riduce la produzione di BH4, causando il disaccoppiamento del NOS, portando così a un livello elevato di radicali liberi dell'ossigeno (specie reattive dell'ossigeno, ROS). Gli studi hanno dimostrato che la sovraespressione di GCH1 ripristina il livello di BH4 e i prodotti NO nelle cellule della pelle irradiate, inverte e inibisce il disaccoppiamento del NOS causato dalle radiazioni ionizzanti, eliminando così i ROS indotti dalle radiazioni ionizzanti, riducendo il danno al DNA e posticipando l'apoptosi cellulare e l'invecchiamento cellulare . Negli esperimenti sugli animali, l'iniezione diretta di BH4 sotto la pelle non solo ha ridotto il grado di danno cutaneo acuto da radiazioni, ma ha anche promosso la riparazione del danno cutaneo, ha ridotto l'insorgenza di fibrosi cutanea indotta da radiazioni e ha mantenuto le normali funzioni fisiologiche di la pelle.

Questo studio era uno studio clinico prospettico di fase I monocentrico. Lo studio clinico di fase I ha incluso 21 pazienti. Dati risultati soddisfacenti, i casi appropriati per lo studio della concentrazione del farmaco sono stati ampliati a 25, con un totale di 45 soggetti inclusi alla fine. I soggetti dello studio erano pazienti con carcinoma vulvare con diagnosi patologica, che necessitavano di radioterapia supplementare postoperatoria, pazienti che avevano ricevuto radioterapia radicale e chemioterapia (tumori localmente avanzati non resecabili, inclusi alcuni stadi II con diametro del tumore > 4 cm o tumore che invadeva la vagina, l'uretra e l'ano ), e pazienti in fase iniziale con possibili complicanze postoperatorie gravi o complicanze gravi, in cui l'opzione di sottoporsi a un intervento chirurgico non era appropriata.

È stata impiegata la radioterapia a intensità modulata (IMRT), utilizzando la modalità divisa convenzionale, (1,8 ~ 2,0) Gy/giorno, 5 volte/settimana. Il volume target clinico della vulva e della pelvi (CTV) era (45~50) Gy/25 volte. Il boost applicato per le lesioni primarie visibili e per i linfonodi metastatici locali è stato di (60~70) Gy. Le tecniche per la spinta per quanto riguarda il tumore residuo e l'area del letto tumorale sono state determinate in base alla posizione del tumore e al limite della dose di radiazioni degli organi circostanti. L'irradiazione verticale del fascio di elettroni è stata applicata per i tumori localizzati superficialmente. Per i tumori residui buoni per la brachiterapia, sono state adottate tecniche come il post-impianto a distanza ravvicinata per dare una spinta alle radiazioni. La dose specifica e il tipo di radiazioni sono stati determinati in base alla posizione del tumore, alle dimensioni, alla risposta al trattamento, agli effetti collaterali acuti e al fatto che la chemioterapia fosse accompagnata o meno. Per le pazienti con carcinoma vulvare metastatico in stadio avanzato e per quelle sottoposte a chemioterapia e radioterapia radicali, è stata fornita la chemioterapia sistemica, con regimi chemioterapici illimitati.

Il grado della lesione cutanea durante la radioterapia è stato valutato in base ai criteri di valutazione della morbilità da radiazioni del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Dopo l'inizio della radioterapia, ogni settimana è stato valutato il grado di danno alla pelle del paziente. BH4 è stato applicato quando si è verificato un danno cutaneo ≥ Grado I. Una garza sterile è stata imbevuta di solvente BH4, strizzata e applicata all'area cutanea trattata per 15 minuti. È stato applicato tre volte al giorno (mattina, mezzogiorno e sera), fino a tre mesi dopo la fine del trattamento.

Gradiente BH4: 50, 100, 200, 400, 600, 800 e 1.000 ug/ml.