Studie pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti tetrahydrobiopterinu při poranění kůže vyvolaném zářením

Rakovina vulvy je typ vzácného gynekologického zhoubného nádoru, který tvoří 2~5 % všech malignit ženského reprodukčního systému a většinou se vyskytuje u žen po menopauze. Výskyt rakoviny vulvy je na vzestupu, zejména u starších žen ve věku 75 let a výše. Může souviset s nenádorovými epiteliálními lézemi, jako je lichen sclerosus vulvy a atypická hyperplazie epiteliálních buněk způsobená pokročilým věkem.

Radioterapie hraje klíčovou roli v léčbě rakoviny vulvy. Mezi vysoce rizikové faktory pooperační recidivy patří pozitivní chirurgický okraj, přilehlý chirurgický okraj (<8 mm), lymfovaskulární prostorová invaze (LVSI), metastázy lymfatických uzlin (zejména více než dvě metastatické uzliny) a extrakapsulární invaze lymfatických uzlin. Pacienti s vysokými rizikovými faktory pro pooperační recidivu mohou mít prospěch z radioterapie. Radikální radioterapii a chemoterapii lze poskytnout pacientkám s neresekovatelnými lokálně pokročilými tumory, včetně části II. stadia (průměr tumoru > 4 cm nebo tumor zasahující pochvu, močovou trubici a řitní otvor), a pacientkám v časném stadiu s možnými závažnými pooperačními komplikacemi nebo závažnými komplikace, které neumožňují operaci jako možnost. Kvůli vlhkosti vulvy a špatné toleranci kůže a sliznic vůči záření má většina pacientů s rakovinou vulvy při radioterapii těžké poškození kůže, které významně ovlivňuje jejich léčebný proces, zhoršuje jejich prognózu a zhoršuje kvalitu života. Hledání bezpečných a účinných preventivních a léčebných opatření pro poškození kůže způsobené zářením je zvláště důležité pro zlepšení prognózy pacientů a zlepšení kvality jejich života.

Volné radikály vznikající nepřímým působením ionizujícího záření na kožní buňky jsou považovány za primární příčinu radiačního poškození kůže. Tetrahydrobiopterin (BH4), také známý jako sapropterin, je důležitým kofaktorem enzymu syntázy oxidu dusnatého (NOS). Za normálních fyziologických podmínek je guanosintrifosfátcyklohydroláza 1 (GCH1) klíčovým enzymem pro syntézu BH4. Snížená aktivita GCH1 snižuje produkci BH4, což způsobuje odpojení NOS, což vede ke zvýšené hladině volných kyslíkových radikálů (reaktivní formy kyslíku, ROS). Studie ukázaly, že nadměrná exprese GCH1 obnovuje hladinu BH4 a NO produktů v ozářených kožních buňkách, zvrátila a inhibovala odpojení NOS způsobené ionizujícím zářením, čímž eliminuje ROS indukované ionizujícím zářením, snižuje poškození DNA a oddaluje buněčnou apoptózu a stárnutí buněk. . V experimentech na zvířatech přímá injekce BH4 pod kůži nejen snížila stupeň akutního radiačního poškození kůže, ale také podpořila opravu poškození kůže, snížila výskyt radiací vyvolané kožní fibrózy a udržela normální fyziologické funkce kůže. kůže.

Tato studie byla jednocentrová prospektivní klinická studie fáze I. Fáze I klinické studie zahrnovala 21 pacientů. Vzhledem k uspokojivým výsledkům byly případy vhodné pro studii koncentrace léčiva rozšířeny na 25, přičemž nakonec bylo zahrnuto celkem 45 subjektů. Předměty studie byli pacienti s patologicky diagnostikovaným vulválním karcinomem, kteří potřebovali pooperační doplňkovou radioterapii, pacienti, kteří dostávali radikální radioterapii a chemoterapii (neresekovatelné lokálně pokročilé nádory, včetně některých stadia II s průměrem nádoru > 4 cm nebo nádor zasahující do pochvy, močové trubice a konečníku ) a pacienty v časném stadiu s možnými závažnými pooperačními komplikacemi nebo závažnými komplikacemi, u kterých nebyla vhodná možnost podstoupit operaci.

Byla použita radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT) s použitím konvenčního rozděleného režimu (1,8~2,0). Gy/den, 5x/týden. Klinický cílový objem vulvy a pánve (CTV) byl (45~50) Gy/25krát. Posilovací dávka aplikovaná na primární viditelné léze a metastatické lokální lymfatické uzliny byla (60~70) Gy. Techniky pro boost týkající se reziduálního nádoru a plochy nádorového lůžka byly stanoveny na základě umístění nádoru a limitu radiační dávky okolních orgánů. Vertikální ozařování elektronovým svazkem bylo aplikováno na tumory lokalizované povrchově. U reziduálních nádorů vhodných pro brachyterapii byly přijaty techniky, jako je post-implantace na blízkou vzdálenost, aby se dosáhlo radiační podpory. Konkrétní dávka a typ záření byly stanoveny podle lokalizace nádoru, velikosti, léčebné odpovědi, akutních vedlejších účinků a toho, zda byla či nebyla provázena chemoterapie. U pacientů s metastazujícím karcinomem vulvy v pozdním stadiu a pacientů léčených radikální chemoterapií a radioterapií byla poskytnuta systémová chemoterapie s neomezenými režimy chemoterapie.

Stupeň poranění kůže během radioterapie byl hodnocen podle skórovacích kritérií radiační morbidity Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Po zahájení radioterapie byl každý týden hodnocen stupeň poškození kůže pacienta. BH4 byl aplikován, když došlo k poškození kůže≥ I. stupně. Sterilní gáza byla napuštěna rozpouštědlem BH4, vyždímána a aplikována na ošetřovanou oblast kůže po dobu 15 minut. Aplikoval se třikrát denně (ráno, v poledne a večer), do tří měsíců po ukončení léčby.

Gradient BH4: 50, 100, 200, 400, 600, 800 a 1000 ug/ml.