子宮内膜がんまたは子宮内膜がん肉腫患者におけるペンブロリズマブとオラパリブの研究

包含基準:

• 組織学的に確認された持続性/再発性の子宮内膜癌。 以下の種類の子宮内膜がんの患者が対象となります。

  1. 漿液性子宮内膜がん（p53 IHC が異常であることを確認する必要があり、異常な p53 発現は変異型 TP53 と一致します）
  2. 子宮内膜の癌肉腫 注: この研究では、癌肉腫の組織学的診断には、高悪性度の悪性上皮および間葉成分の特定が含まれている必要があります。 上皮要素には漿液性癌、グレード 3 類内膜癌、および/または未分化癌が含まれなければなりません (p53 IHC が高悪性度上皮成分で異常であることを確認する必要があり、異常な p53 発現は変異型 TP53 と一致します)。 上皮成分がグレード 3 の類内膜癌および/または未分化癌である場合、MMR IHC は発現が保持されている必要があります。 既知の MSI-H 腫瘍を有する患者は対象外です。 POLE ホットスポット変異が知られている腫瘍を有する患者は対象外です。 間葉成分は同種であっても異種であってもよい。
  3. グレード 3 子宮内膜がんおよび/または未分化がん (p53 IHC は異常であることを確認する必要があり、異常な p53 発現は変異型 TP53 と一致します。MMR IHC は発現の保持を示さなければなりません)。 既知の MSI-H 腫瘍を有する患者は対象外です。 POLE ホットスポット変異が知られている腫瘍を有する患者は対象外です)。
• 患者は、子宮内膜癌の管理のために少なくとも 1 つ、最大 3 つの以前のレジメン（術前補助/補助化学療法を含む）を受けていなければなりません。

• 患者は、子宮内膜癌の管理のために少なくとも 1 つ、最大 3 つの以前のレジメン（術前補助/補助化学療法を含む）を受けていなければなりません。

  • 放射線増感剤としての一次放射線療法と併用して投与される化学療法は、全身化学療法レジメンとしてカウントされます。
  • すべての化学療法は、治験治療開始の少なくとも 3 週間前に完了していなければなりません。
  • ホルモン療法は以前の治療ラインとしてカウントされません。
  • 子宮内膜がんの治療のためのすべてのホルモン療法は、治験治療開始の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。
• RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患を有する。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である。

• 次の表に定義されている適切な検査値があること。

  °血液学

• 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL

• ヘモグロビン ≥10.0 g/dL

  °腎臓

• クレアチニンクリアランス (CrCL) または推定糸球体濾過速度 (GFR) コッククロフト・ゴート方程式、24 時間尿検査、または地域の慣行に基づく別の検証済み検査 (例: 推定 GFR) のいずれかを使用して推定された CrCL が 51 mL/ 分以上。 推定 CrCL =(140 歳 [歳]) × 体重 (kg) × 0.85 (140 歳 [歳]) × 体重 (kg) × 0.85 血清クレアチニン (mg/dL) × 72

  °肝臓

• 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN (ビリルビンレベル ≤ 3 x ULN である既知のギルバート病患者も登録可能)
• ASTおよびALT ≤3 × ULN（肝転移のある参加者の場合は≤5 × ULN）
• TSH TSH は正常範囲内です。 甲状腺機能障害の症状がないにもかかわらず、TSH が正常範囲内にない場合は、正常な遊離 T4 レベルが必要です。
• 年齢 18 歳以上

• 女性参加者は妊娠しておらず、授乳中でもなく、以下の条件のうち少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加資格があります。

  • 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) ではない、または避妊指導に従うことに同意する WOCBP ではない
  • WOCBP の場合: 尿または血清の妊娠検査が陰性であることが必要です
• 登録後6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染患者がこの試験の対象となる。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 参加者は治験に対して書面によるインフォームドコンセントを提出します。

除外基準:

1. 抗PD、抗PD-L1、または抗CTLA-4薬による以前の治療を受けている。
2. オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タロザポリブを含むがこれらに限定されない、以前のPARP阻害剤の投与を受けている。
3. -抗PD-1療法または抗PD-L1療法と組み合わせて、レンバチニブまたは他のVEGF TKI療法（ルシチニブ、セデリニブ、カボザントニブを含むがこれらに限定されない）を受けている。
4. -治験薬の研究に参加し、研究治療開始前の4週間以内にがんを対象とした研究療法を受けている。
5. -治験治療開始から2週間以内に以前に放射線療法を受けている。
6. -治験薬の初回投与前の30日以内に生ワクチンを受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌（BCG）、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。

7. -免疫不全と診断されている、または治験薬の初回投与前7日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物として1日あたり10mgを超える用量）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。

   • CTスキャン造影剤の前投薬としてステロイドが許可される
   • 吸入または局所コルチコステロイドの使用は許可されています
   • 起立性低血圧または副腎皮質機能不全の患者に対するミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されています。
8. 脳転移が治療された患者は、CNS指向療法後のフォローアップ脳画像検査で進行の証拠が示されず、治験治療開始前に少なくとも4週間ステロイドを中止し、臨床的に安定している場合に適格となる。
9. ペムブロリズマブおよび/またはオラパリブに対して重度の過敏症がある。
10. 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とはみなされません。
11. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在肺炎を患っている。
12. 進行中のまたは活動性の感染症（合併症のない尿路感染症を除く）、間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御不能な併発疾患それは研究要件への準拠を制限することになります。

13. 活動性ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、またはその他の肝炎を含む、既知の臨床的に重大な肝疾患。そして肝硬変。

    • 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、抑制療法が必要な場合には、抑制療法で HBV ウイルス量が検出できなければなりません。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染患者については、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。
14. 経口投与薬を飲み込むことができない患者、および治験薬の吸収を妨げる可能性が高い胃腸障害のある患者。
15. 骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）の患者、またはMDS/AMLを示唆する特徴を持つ患者。
16. 現在、強力な薬剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットで追加投与されたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度の薬剤（例、リトナビルまたはコビシスタット）を受けている患者。 シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）シトクロム P450 (CYP)3A4 阻害剤であり、研究期間中に中止することはできません。 オラパリブを開始する前に必要な休薬期間は 2 週間です。
17. 参加者は現在、強力剤（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）または中等度剤（例: セントジョンズワート）のいずれかを投与されています。 ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）CYP3A4の誘導剤であり、研究期間中に中止することはできません。 オラパリブの開始前に必要な休薬期間は、フェノバルビタールの場合は 5 週間、その他の薬剤の場合は 3 週間です。