Pembrolitsumabin ja olaparibin tutkimus ihmisillä, joilla on kohdun limakalvon syöpä tai kohdun limakalvon karsinosarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistetut pysyvät/toistuvat endometriumin karsinoomat. Potilaat, joilla on seuraavan tyyppinen kohdun limakalvon syöpä, ovat kelvollisia:

  1. Seroottinen kohdun limakalvosyöpä (p53 IHC on vahvistettava poikkeavaksi, poikkeava p53:n ilmentyminen on yhdenmukainen mutantin TP53:n kanssa)
  2. Endometriumin karsinosarkooma HUOMAUTUS: Tässä tutkimuksessa karsinosarkooman histologiseen diagnoosiin on sisällyttävä korkealaatuisten pahanlaatuisten epiteeli- ja mesenkymaalisten komponenttien tunnistaminen. Epiteelielementin on sisällettävä seroosi, asteen 3 endometrioidi ja/tai erilaistumaton karsinooma (p53 IHC:n on vahvistettava olevan poikkeava korkea-asteen epiteelikomponentissa, poikkeava p53:n ilmentyminen on yhdenmukainen mutantin TP53:n kanssa). Jos epiteelikomponentti on asteen 3 endometrioidi ja/tai erilaistumaton karsinooma, MMR IHC:n täytyy osoittaa säilyvää ekspressiota. Potilaat, joilla on tunnettuja MSI-H-kasvaimia, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on kasvaimia, jotka ovat tunteneet POLE-hotspot-mutaatioita, eivät ole kelvollisia. Mesenkymaalinen komponentti voi olla homologinen tai heterologinen.
  3. Asteen 3 endometrioidi ja/tai erilaistumaton karsinooma (p53 IHC on vahvistettava poikkeavaksi, poikkeava p53:n ilmentyminen on yhdenmukainen mutantin TP53:n kanssa; MMR IHC:n ilmentymisen on oltava säilynyt). Potilaat, joilla on tunnettuja MSI-H-kasvaimia, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on kasvaimia, joissa tiedetään POLE-hotspot-mutaatioita, eivät ole kelvollisia).
• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi mutta enintään kolme aiempaa hoito-ohjelmaa endometriumin karsinooman hoitoon (mukaan lukien neoadjuvantti/adjuvanttikemoterapia).

• Potilailla on täytynyt olla vähintään yksi mutta enintään kolme aiempaa hoito-ohjelmaa endometriumin karsinooman hoitoon (mukaan lukien neoadjuvantti/adjuvanttikemoterapia).

  • Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi.
  • Kaiken kemoterapian on oltava päättynyt vähintään 3 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Hormonihoitoa EI lasketa aikaisemmaksi hoitolinjaksi.
  • Kaikki endometriumin syövän hoitoon tarkoitettu hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Onko mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella.
• Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

• Sinulla on oltava riittävät laboratorioarvot seuraavan taulukon mukaisesti:

  ° Hematologinen

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL

• Hemoglobiini ≥10,0 g/dl

  ° Munuaiset

• Kreatiniinipuhdistuma (CrCL) tai arvioitu glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) CrCL ≥51 ml/min, arvioituna käyttämällä joko Cockcroft-Gault-yhtälöä, 24 tunnin virtsatestiä tai muuta paikallisen käytännön mukaista validoitua testiä (esim. arvioitu GFR). Arvioitu CrCL =(140-ikä [vuotta]) × paino (kg) × 0,85 (140-ikä [vuotta]) × paino (kg) × 0,85 seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72

  ° Maksa

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan)
• AST ja ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
• TSH TSH normaalin rajoissa. Jos TSH ei ole normaalilla alueella, vaikka kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita ei olekaan, tarvitaan normaali vapaa T4-taso.
• Ikä ≥ 18

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita
  • WOCBP: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti vaaditaan
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa rekisteröinnistä.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. On saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-aineella.
2. On saanut aikaisempaa PARP-estäjää, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, olaparib, rukaparib, niraparib, talozaporib.
3. On saanut aikaisempaa lenvatinibi- tai muuta VEGF-TKI-hoitoa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, lusitinibi, sederinibi ja kabozantonibi yhdessä anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon kanssa.
4. On osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut syöpään suunnattua tutkimusterapiaa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
5. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
6. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

7. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.

   • Steroidit CT-varjoaineen esilääkityksenä on sallittua
   • Inhaloitavien tai paikallisten kortikosteroidien käyttö on sallittua
   • Mineralokortikoidien (esim. fludrokortisonin) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.
8. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä ja he ovat olleet poissa steroideista vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista ja pysyvät kliinisesti vakaana.
9. Hänellä on vaikea yliherkkyys pembrolitsumabille ja/tai olaparibille.
10. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
11. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: jatkuva tai aktiivinen infektio (paitsi komplisoitumaton virtsatieinfektio), interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet mikä rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.

13. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; ja kirroosi.

    • Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
    • Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
14. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
15. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) / akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
16. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä joko voimakkaita (esim. itrakonatsolia, telitromysiiniä, klaritromysiiniä, proteaasinestäjiä, jotka on tehostettu ritonaviiri- tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisia ​​(esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili) sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjät, joita ei voida keskeyttää tutkimuksen ajaksi. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
17. Osallistuja saa tällä hetkellä joko voimakasta (fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaista (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) CYP3A4-induktorit, joita ei voida keskeyttää tutkimuksen ajaksi. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille.