Eine Studie zu Pembrolizumab und Olaparib bei Menschen mit Endometriumkrebs oder Endometriumkarzinosarkom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte persistierende/rezidivierende Endometriumkarzinome. Teilnahmeberechtigt sind Patientinnen mit den folgenden Arten von Endometriumkarzinom:

  1. Seröser Endometriumkrebs (p53-IHC muss als abweichend bestätigt werden, abweichende p53-Expression stimmt mit mutiertem TP53 überein)
  2. Karzinosarkom des Endometriums HINWEIS: Für diese Studie muss eine histologische Diagnose eines Karzinosarkoms die Identifizierung hochgradiger maligner epithelialer und mesenchymaler Komponenten umfassen. Das epitheliale Element muss seröses, Endometrioid Grad 3 und/oder undifferenziertes Karzinom umfassen (p53-IHC muss als abweichend in der hochgradigen epithelialen Komponente bestätigt werden, abweichende p53-Expression stimmt mit mutiertem TP53 überein). Wenn es sich bei der Epithelkomponente um ein Endometrioid und/oder ein undifferenziertes Karzinom Grad 3 handelt, muss MMR IHC eine beibehaltene Expression aufweisen. Patienten mit bekannten MSI-H-Tumoren sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Tumoren, bei denen POLE-Hotspot-Mutationen bekannt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die mesenchymale Komponente kann homolog oder heterolog sein.
  3. Endometrioides und/oder undifferenziertes Karzinom Grad 3 (p53-IHC muss als aberrant bestätigt werden, die aberrante p53-Expression stimmt mit mutiertem TP53 überein; MMR-IHC muss eine beibehaltene Expression aufweisen. Patienten mit bekannten MSI-H-Tumoren sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Tumoren, bei denen POLE-Hotspot-Mutationen bekannt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten müssen mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige Therapien zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben (einschließlich neoadjuvanter/adjuvanter Chemotherapie).

• Die Patienten müssen mindestens eine, aber nicht mehr als drei vorherige Therapien zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten haben (einschließlich neoadjuvanter/adjuvanter Chemotherapie).

  • Eine in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreichte Chemotherapie wird als systemische Chemotherapie gezählt.
  • Sämtliche Chemotherapien müssen mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein.
  • Eine Hormontherapie zählt NICHT als vorherige Behandlungslinie.
  • Sämtliche Hormontherapien zur Behandlung von Endometriumkarzinomen müssen mindestens eine Woche vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden.
• Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
• Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

• Über ausreichende Laborwerte verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert:

  °Hämatologische

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL

• Hämoglobin ≥10,0 g/dl

  °Niere

• Kreatinin-Clearance (CrCL) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) CrCL von ≥ 51 ml/Minute, geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung, eines 24-Stunden-Urintests oder eines anderen validierten Tests gemäß der örtlichen Praxis (z. B. geschätzte GFR). Geschätzter CrCL = (140-Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) × 0,85 (140-Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) × 0,85 Serumkreatinin (mg/dl) × 72

  °Hepatisch

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Bilirubinspiegel ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden)
• AST und ALT ≤3 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
• TSH TSH innerhalb normaler Grenzen. Wenn TSH nicht im Normbereich liegt, obwohl keine Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegen, ist ein normaler freier T4-Spiegel erforderlich.
• Alter ≥ 18

• Teilnahmeberechtigt ist eine Teilnehmerin, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER EINE WOCBP, die sich bereit erklärt, die Verhütungsempfehlungen zu befolgen
  • Für WOCBP: Ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest ist erforderlich
• An dieser Studie können HIV-infizierte Patienten teilnehmen, die innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.
• Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.

Ausschlusskriterien:

1. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Wirkstoff erhalten.
2. Hat zuvor PARP-Inhibitoren erhalten, darunter unter anderem Olaparib, Rucaparib, Niraparib und Talozaporib.
3. Hat zuvor Lenvatinib oder eine andere VEGF-TKI-Therapie erhalten, darunter unter anderem Lucitinib, Cederinib und Cabozantonib in Kombination mit einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie.
4. Hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine krebsgerichtete Studientherapie erhalten.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung zuvor eine Strahlentherapie erhalten.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

7. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.

   • Steroide als CT-Kontrastprämedikation sind zulässig
   • Die Verwendung von inhalativen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt
   • Die Verwendung von Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
8. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer ZNS-gesteuerten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt und sie vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang keine Steroide mehr eingenommen haben und klinisch stabil bleiben.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab und/oder Olaparib.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion (mit Ausnahme einer unkomplizierten Harnwegsinfektion), interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen Dies würde die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken.

13. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; und Zirrhose.

    • Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
    • Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
14. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
15. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen.
16. Patienten, die derzeit entweder starke (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mäßige (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4, die für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
17. Der Teilnehmer erhält derzeit entweder starke (Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) Induktoren von CYP3A4, die für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.