Un estudio de pembrolizumab y olaparib en personas con cáncer de endometrio o carcinosarcoma de endometrio

Criterios de inclusión:

• Carcinomas endometriales persistentes/recurrentes confirmados histológicamente. Las pacientes con los siguientes tipos de cáncer de endometrio son elegibles:

  1. Cáncer de endometrio seroso (se debe confirmar que p53 IHC es aberrante, la expresión aberrante de p53 es consistente con TP53 mutante)
  2. Carcinosarcoma del endometrio NOTA: Para este estudio, un diagnóstico histológico de carcinosarcoma debe incluir la identificación de componentes epiteliales y mesenquimales malignos de alto grado. El elemento epitelial debe incluir carcinoma seroso, endometrioide de grado 3 y/o carcinoma indiferenciado (se debe confirmar que p53 IHC es aberrante en el componente epitelial de alto grado, la expresión aberrante de p53 es compatible con TP53 mutante). Si el componente epitelial es endometrioide de grado 3 y/o carcinoma indiferenciado, MMR IHC debe mostrar expresión retenida. Los pacientes con tumores MSI-H conocidos no son elegibles. Los pacientes con tumores que tienen mutaciones de punto de acceso POLE conocidas no son elegibles. El componente mesenquimatoso puede ser homólogo o heterólogo.
  3. Carcinoma endometrioide y/o indiferenciado de grado 3 (se debe confirmar que la IHC de p53 es aberrante, la expresión aberrante de p53 es compatible con TP53 mutante; la IHC de MMR debe mostrar expresión retenida. Los pacientes con tumores MSI-H conocidos no son elegibles. Los pacientes con tumores que tienen mutaciones de punto de acceso POLE conocidas no son elegibles).
• Las pacientes deben haber recibido al menos uno pero no más de tres regímenes previos para el tratamiento del carcinoma endometrial (incluida la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante).

• Las pacientes deben haber recibido al menos uno pero no más de tres regímenes previos para el tratamiento del carcinoma endometrial (incluida la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante).

  • La quimioterapia administrada junto con radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica.
  • Toda la quimioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
  • La Terapia Hormonal NO contará como línea de tratamiento previo.
  • Toda la terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de endometrio debe suspenderse al menos una semana antes del inicio de la terapia del estudio.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

• Tener valores de laboratorio adecuados como se define en la siguiente tabla:

  °hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL

• Hemoglobina ≥10,0 g/dL

  °Renal

• Aclaramiento de creatinina (CrCL) o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) CrCL de ≥51 ml/minuto estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault, una prueba de orina de 24 horas u otra prueba validada según la práctica local (p. ej., TFG estimada). CrCL estimado =(140-edad [años]) × peso (kg) × 0,85 (140-edad [años]) × peso (kg) × 0,85 creatinina sérica (mg/dL) × 72

  °hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina ≤ 3 x LSN)
• AST y ALT ≤3 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)
• TSH TSH dentro de los límites normales. Si la TSH no está dentro del rango normal a pesar de que no hay síntomas de disfunción tiroidea, se requiere un nivel normal de T4 libre.
• Edad ≥ 18

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva
  • Para WOCBP: se requiere prueba de embarazo negativa en orina o suero
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• El participante da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
2. Ha recibido un inhibidor de PARP anterior que incluye, entre otros, olaparib, rucaparib, niraparib, talozaporib.
3. Ha recibido antes lenvatinib u otra terapia TKI de VEGF que incluye, entre otros, lucitinib, cederinib y cabozantonib en combinación con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
4. Ha participado en un estudio de un agente en investigación y ha recibido una terapia de estudio dirigida contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio.
6. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.

   • Se permiten esteroides como premedicación con contraste de tomografía computarizada
   • Se permite el uso de corticoides inhalados o tópicos
   • Se permite el uso de mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
8. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia de progresión, y han estado sin esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y permanecen clínicamente estables.
9. Tiene hipersensibilidad severa a pembrolizumab y/u olaparib.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
12. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa (excepto infección del tracto urinario no complicada), enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales eso limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

13. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; y cirrosis.

    • Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
14. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
15. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML.
16. Pacientes que actualmente reciben inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderados (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat). ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) inhibidores del citocromo P450 (CYP)3A4 que no se pueden suspender durante la duración del estudio. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
17. El participante actualmente está recibiendo tratamiento fuerte (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderado (p. bosentan, efavirenz, modafinil) inductores de CYP3A4 que no se pueden suspender durante la duración del estudio. El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.