Une étude sur le pembrolizumab et l'olaparib chez les personnes atteintes d'un cancer de l'endomètre ou d'un carcinosarcome de l'endomètre

Critère d'intégration:

• Carcinomes de l'endomètre persistants/récurrents confirmés histologiquement. Les patientes atteintes des types suivants de cancer de l'endomètre sont éligibles :

  1. Cancer séreux de l'endomètre (p53 IHC doit être confirmé comme étant aberrant, l'expression aberrante de p53 est compatible avec le mutant TP53)
  2. Carcinosarcome de l'endomètre REMARQUE : Pour cette étude, un diagnostic histologique de carcinosarcome doit inclure l'identification des composants épithéliaux et mésenchymateux malins de haut grade. L'élément épithélial doit inclure un carcinome endométrioïde séreux de grade 3 et/ou indifférencié (l'IHC p53 doit être confirmée comme étant aberrante dans le composant épithélial de haut grade, l'expression aberrante de p53 est compatible avec le mutant TP53). Si le composant épithélial est un endométrioïde de grade 3 et/ou un carcinome indifférencié, l'IHC ROR doit montrer une expression conservée. Les patients atteints de tumeurs MSI-H connues ne sont pas éligibles. Les patients atteints de tumeurs qui ont des mutations POLE hotspot connues ne sont pas éligibles. Le composant mésenchymateux peut être homologue ou hétérologue.
  3. Endométrioïde de grade 3 et/ou carcinome indifférencié (p53 IHC doit être confirmé comme étant aberrant, l'expression aberrante de p53 est compatible avec le mutant TP53 ; MMR IHC doit montrer une expression conservée. Les patients atteints de tumeurs MSI-H connues ne sont pas éligibles. Les patients atteints de tumeurs qui ont connu des mutations POLE hotspot ne sont pas éligibles).
• Les patientes doivent avoir eu au moins un mais pas plus de trois schémas thérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (y compris la chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante).

• Les patientes doivent avoir eu au moins un mais pas plus de trois schémas thérapeutiques antérieurs pour la prise en charge du carcinome de l'endomètre (y compris la chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante).

  • La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.
  • Toute chimiothérapie doit avoir été terminée au moins 3 semaines avant le début du traitement à l'étude.
  • L'hormonothérapie ne sera PAS considérée comme une ligne de traitement antérieure.
  • Toute thérapie hormonale pour le traitement du cancer de l'endomètre doit être interrompue au moins une semaine avant le début du traitement à l'étude.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Avoir des valeurs de laboratoire adéquates telles que définies dans le tableau suivant :

  °Hématologique

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL

• Hémoglobine ≥10,0 g/dL

  °Rénal

• Clairance de la créatinine (CrCL) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé CrCL ≥ 51 ml/minute estimé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault, d'un test d'urine de 24 heures ou d'un autre test validé selon la pratique locale (par exemple, DFG estimé). ClCr estimée = (140 ans [ans]) × poids (kg) × 0,85 (140 ans [ans]) × poids (kg) × 0,85 créatinine sérique (mg/dL) × 72

  °Hépatique

• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits)
• AST et ALT ≤3 × LSN (≤5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
• TSH TSH dans les limites normales. Si la TSH n'est pas dans la plage normale malgré l'absence de symptômes de dysfonctionnement thyroïdien, un taux de T4 libre normal est requis.
• Âge ≥ 18

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU une WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs
  • Pour WOCBP: un test de grossesse urinaire ou sérique négatif est requis
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement sont éligibles pour cet essai.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
2. A déjà reçu un inhibiteur de PARP, y compris, mais sans s'y limiter, l'olaparib, le rucaparib, le niraparib et le talozaporib.
3. A déjà reçu du lenvatinib ou un autre traitement par VEGF TKI, y compris, mais sans s'y limiter, le lucitinib, le cederinib et le cabozantonib en association avec un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
4. A participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu un traitement d'étude dirigé contre le cancer dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
6. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

7. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude.

   • Les stéroïdes car la prémédication de contraste de tomodensitométrie est autorisée
   • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée
   • L'utilisation de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
8. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucun signe de progression, et s'ils n'ont pas pris de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude et restent cliniquement stables.
9. A une hypersensibilité sévère au pembrolizumab et/ou à l'olaparib.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active (à l'exception d'une infection des voies urinaires non compliquée), maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite non infectieuse active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales cela limiterait le respect des exigences en matière d'études.

13. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; et cirrhose.

    • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
    • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
14. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
15. Patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
16. Patients recevant actuellement soit des doses fortes (p. ex., itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) soit modérées (p. ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
17. Le participant reçoit actuellement des doses fortes (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérées (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) inducteurs du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.