En undersøgelse af Pembrolizumab og Olaparib hos mennesker med endometriecancer eller endometriecarcinosarkom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftede vedvarende/tilbagevendende endometriekarcinomer. Patienter med følgende typer endometriecancer er kvalificerede:

  1. Serøs endometriecancer (p53 IHC skal bekræftes for at være afvigende, afvigende p53-ekspression er i overensstemmelse med mutant TP53)
  2. Carcinosarkom i endometrium BEMÆRK: Til denne undersøgelse skal en histologisk diagnose af carcinosarkom omfatte identifikation af højkvalitets maligne epitel- og mesenkymale komponenter. Epitelelementet skal omfatte serøst, grad 3 endometrioid og/eller udifferentieret carcinom (p53 IHC skal bekræftes at være afvigende i den højgradige epitelkomponent, afvigende p53-ekspression er i overensstemmelse med mutant TP53). Hvis epitelkomponenten er grad 3 endometrioid og/eller udifferentieret carcinom, skal MMR IHC vise bibeholdt ekspression. Patienter med kendte MSI-H-tumorer er ikke kvalificerede. Patienter med tumorer, der har kendte POLE-hotspot-mutationer, er ikke kvalificerede. Den mesenkymale komponent kan være homolog eller heterolog.
  3. Grad 3 endometrioid og/eller udifferentieret carcinom (p53 IHC skal bekræftes at være afvigende, afvigende p53-ekspression er i overensstemmelse med mutant TP53; MMR IHC skal vise bibeholdt ekspression. Patienter med kendte MSI-H-tumorer er ikke kvalificerede. Patienter med tumorer, der har kendte POLE-hotspot-mutationer, er ikke kvalificerede).
• Patienterne skal have haft mindst én men højst tre tidligere behandlingsregimer til behandling af endometriekarcinom (inklusive neoadjuverende/adjuverende kemoterapi).

• Patienterne skal have haft mindst én men højst tre tidligere behandlingsregimer til behandling af endometriekarcinom (inklusive neoadjuverende/adjuverende kemoterapi).

  • Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime.
  • Al kemoterapi skal være afsluttet mindst 3 uger før starten af ​​studieterapien.
  • Hormonterapi tæller IKKE som tidligere behandlingslinje.
  • Al hormonbehandling til behandling af endometriecancer skal seponeres mindst en uge før start af studieterapi.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

• Har tilstrækkelige laboratorieværdier som defineret i følgende tabel:

  ° Hæmatologisk

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL

• Hæmoglobin ≥10,0 g/dL

  °Nyre

• Kreatininclearance (CrCL) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) CrCL på ≥51 mL/minut estimeret ved hjælp af enten Cockcroft-Gault-ligningen, en 24 timers urintest eller en anden valideret test i henhold til lokal praksis (f.eks. estimeret GFR). Estimeret CrCL =(140-alder [år]) × vægt (kg) × 0,85 (140-alder [år]) × vægt (kg) × 0,85 serumkreatinin (mg/dL) × 72

  ° Hepatisk

• Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har bilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan tilmeldes)
• AST og ALT ≤3 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
• TSH TSH inden for normale grænser. Hvis TSH ikke er inden for normalområdet på trods af ingen symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion, er normalt frit T4-niveau påkrævet.
• Alder ≥ 18

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER en WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen
  • For WOCBP: negativ urin- eller serumgraviditetstest er påkrævet
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-, anti-PD-L1- eller anti-CTLA-4-middel.
2. Har tidligere modtaget PARP-hæmmer til at inkludere, men ikke begrænset til, olaparib, rucaparib, niraparib, talozaporib.
3. Har tidligere modtaget lenvatinib eller anden VEGF TKI-behandling til at inkludere, men ikke begrænset til, lucitinib, cederinib og cabozantonib i kombination med anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling.
4. Har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget cancerstyret undersøgelsesterapi inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

7. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.

   • Steroider som CT-scanningskontrastpræmedicinering er tilladt
   • Brug af inhalerede eller topiske kortikosteroider er tilladt
   • Brug af mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.
8. Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret behandling ikke viser tegn på progression, og de har været ude af steroider i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling og forbliver klinisk stabile.
9. Har svær overfølsomhed over for pembrolizumab og/eller olaparib.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
12. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion (undtagen ukompliceret urinvejsinfektion), interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/social sygdom hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav.

13. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; og skrumpelever.

    • For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
    • Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
14. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
15. Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
16. Patienter, der i øjeblikket får enten stærkt (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat (f.eks. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil) hæmmere af cytochrom P450 (CYP)3A4, som ikke kan seponeres i undersøgelsens varighed. Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
17. Deltageren får i øjeblikket enten stærkt (phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderat (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres i undersøgelsens varighed. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.