Um estudo de pembrolizumabe e olaparibe em pessoas com câncer endometrial ou carcinossarcoma endometrial

Critério de inclusão:

• Carcinomas endometriais persistentes/recorrentes histologicamente confirmados. Pacientes com os seguintes tipos de câncer de endométrio são elegíveis:

  1. Câncer endometrial seroso (p53 IHC deve ser confirmado como aberrante, a expressão aberrante de p53 é consistente com o mutante TP53)
  2. Carcinossarcoma do endométrio NOTA: Para este estudo, um diagnóstico histológico de carcinossarcoma deve incluir a identificação de componentes epiteliais e mesenquimais malignos de alto grau. O elemento epitelial deve incluir seroso, endometrioide de grau 3 e/ou carcinoma indiferenciado (p53 IHC deve ser confirmado como aberrante no componente epitelial de alto grau, expressão aberrante de p53 é consistente com TP53 mutante). Se o componente epitelial for endometrioide de grau 3 e/ou carcinoma indiferenciado, MMR IHC deve mostrar expressão retida. Pacientes com tumores MSI-H conhecidos não são elegíveis. Pacientes com tumores que têm mutações hotspot POLE conhecidas não são elegíveis. O componente mesenquimal pode ser homólogo ou heterólogo.
  3. Endometrióide de grau 3 e/ou carcinoma indiferenciado (p53 IHC deve ser confirmado como aberrante, expressão aberrante de p53 é consistente com TP53 mutante; MMR IHC deve mostrar expressão retida. Pacientes com tumores MSI-H conhecidos não são elegíveis. Pacientes com tumores que têm mutações hotspot POLE conhecidas não são elegíveis).
• As pacientes devem ter feito pelo menos um, mas não mais do que três regimes anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (incluindo quimioterapia neoadjuvante/adjuvante).

• As pacientes devem ter feito pelo menos um, mas não mais do que três regimes anteriores para tratamento de carcinoma endometrial (incluindo quimioterapia neoadjuvante/adjuvante).

  • A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica.
  • Toda a quimioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes do início da terapia do estudo.
  • A terapia hormonal NÃO contará como linha de tratamento anterior.
  • Toda terapia hormonal para tratamento de câncer endometrial deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes do início da terapia em estudo.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Ter valores laboratoriais adequados, conforme definido na tabela a seguir:

  °Hematológico

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL

• Hemoglobina ≥10,0 g/dL

  °Renal

• Depuração de creatinina (CrCL) ou taxa de filtração glomerular estimada (GFR) CrCL de ≥51 mL/minuto estimada usando a equação de Cockcroft-Gault, um teste de urina de 24 horas ou outro teste validado de acordo com a prática local (por exemplo, GFR estimado). CrCL estimado =(140 anos [anos]) × peso (kg) × 0,85 (140 anos [anos]) × peso (kg) × 0,85 creatinina sérica (mg/dL) × 72

  °Hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
• AST e ALT ≤3 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
• TSH TSH dentro dos limites normais. Se o TSH não estiver dentro da faixa normal, apesar de não haver sintomas de disfunção tireoidiana, é necessário um nível normal de T4 livre.
• Idade ≥ 18

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas
  • Para WOCBP: teste de gravidez de urina ou soro negativo é necessário
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
2. Recebeu inibidor de PARP anterior para incluir, entre outros, olaparib, rucaparib, niraparib, talozaporib.
3. Recebeu lenvatinibe anterior ou outra terapia VEGF TKI para incluir, entre outros, lucitinibe, cederinibe e cabozantonibe em combinação com terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
4. Participou de um estudo de um agente experimental e recebeu terapia de estudo direcionada ao câncer dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo.
6. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

7. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.

   • Esteróides como pré-medicação de contraste de tomografia computadorizada são permitidos
   • O uso de corticosteroides inalatórios ou tópicos é permitido
   • O uso de mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
8. Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrar evidência de progressão e se eles estiverem sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e permanecerem clinicamente estáveis.
9. Apresenta hipersensibilidade grave a pembrolizumabe e/ou olaparibe.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção contínua ou ativa (exceto para infecção não complicada do trato urinário), doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais isso limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.

13. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; e cirrose.

    • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
    • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
14. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
15. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA.
16. Pacientes atualmente recebendo forte (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou moderado (por exemplo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) inibidores do citocromo P450 (CYP)3A4 que não podem ser descontinuados durante o estudo. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
17. O participante está atualmente recebendo forte (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderado (por exemplo, bosentano, efavirenz, modafinil) indutores do CYP3A4 que não podem ser descontinuados durante o estudo. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.