Uno studio su Pembrolizumab e Olaparib nelle persone con carcinoma endometriale o carcinosarcoma endometriale

Criterio di inclusione:

• Carcinomi endometriali persistenti/ricorrenti confermati istologicamente. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi di cancro dell'endometrio:

  1. Cancro sieroso dell'endometrio (l'IHC p53 deve essere confermato come aberrante, l'espressione aberrante di p53 è coerente con TP53 mutante)
  2. Carcinosarcoma dell'endometrio NOTA: per questo studio, una diagnosi istologica di carcinosarcoma deve includere l'identificazione di componenti epiteliali e mesenchimali maligni di alto grado. L'elemento epiteliale deve includere carcinoma sieroso, endometrioide di grado 3 e/o indifferenziato (l'IHC di p53 deve essere confermato come aberrante nella componente epiteliale di alto grado, l'espressione aberrante di p53 è coerente con TP53 mutante). Se la componente epiteliale è endometrioide di grado 3 e/o carcinoma indifferenziato, l'MMR IHC deve mostrare un'espressione conservata. I pazienti con tumori MSI-H noti non sono idonei. I pazienti con tumori che presentano mutazioni hotspot POLE note non sono idonei. La componente mesenchimale può essere omologa o eterologa.
  3. Carcinoma endometrioide e/o indifferenziato di grado 3 (p53 IHC deve essere confermato come aberrante, l'espressione aberrante di p53 è coerente con TP53 mutante; MMR IHC deve mostrare un'espressione conservata. I pazienti con tumori MSI-H noti non sono idonei. I pazienti con tumori che hanno conosciuto mutazioni dell'hotspot POLE non sono ammissibili).
• Le pazienti devono aver ricevuto almeno uno ma non più di tre regimi precedenti per la gestione del carcinoma endometriale (compresa la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante).

• Le pazienti devono aver ricevuto almeno uno ma non più di tre regimi precedenti per la gestione del carcinoma endometriale (compresa la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante).

  • La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico.
  • Tutta la chemioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
  • La terapia ormonale NON conterà come linea di trattamento precedente.
  • Tutta la terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio deve essere interrotta almeno una settimana prima dell'inizio della terapia in studio.
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

• Avere valori di laboratorio adeguati come definito nella seguente tabella:

  °Ematologico

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL

• Emoglobina ≥10,0 g/dL

  °Renale

• Clearance della creatinina (CrCL) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) CrCL ≥51 ml/minuto stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault, un test delle urine delle 24 ore o un altro test convalidato secondo la pratica locale (ad esempio, GFR stimato). CrCL stimata =(140-età [anni]) × peso (kg) × 0,85 (140-età [anni]) × peso (kg) × 0,85 creatinina sierica (mg/dL) × 72

  °Epatico

• Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina ≤ 3 x ULN)
• AST e ALT ≤3 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche)
• TSH TSH entro limiti normali. Se il TSH non rientra nell'intervallo normale nonostante l'assenza di sintomi di disfunzione tiroidea, è richiesto un normale livello di T4 libero.
• Età ≥ 18 anni

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva
  • Per WOCBP: è richiesto un test di gravidanza su siero o urina negativo
• I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
2. - Ha ricevuto un precedente inibitore di PARP per includere ma non limitato a olaparib, rucaparib, niraparib, talozaporib.
3. - Ha ricevuto in precedenza lenvatinib o altra terapia VEGF TKI per includere ma non solo lucitinib, cederinib e cabozantonib in combinazione con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
4. - Ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto una terapia di studio diretta contro il cancro entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
6. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

7. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di farmaci in studio.

   • Steroidi come premedicazione con contrasto TAC è consentita
   • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria o topica
   • È consentito l'uso di mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
8. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale non mostra alcuna evidenza di progressione e sono stati sospesi dagli steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e rimangono clinicamente stabili.
9. Ha una grave ipersensibilità a pembrolizumab e/o olaparib.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
12. Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: infezione in corso o attiva (ad eccezione di infezione del tratto urinario non complicata), malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.

13. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; e cirrosi.

    • Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
    • I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
15. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
16. Pazienti attualmente in trattamento forte (p. es., itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderato (p. es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 che non possono essere interrotti per la durata dello studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
17. Il partecipante sta attualmente ricevendo forti (fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil) induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti per la durata dello studio. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.