Studie pembrolizumabu a olaparibu u lidí s rakovinou endometria nebo karcinosarkomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzené perzistující/recidivující endometriální karcinomy. Vhodné jsou pacientky s následujícími typy rakoviny endometria:

  1. Serózní karcinom endometria (p53 IHC musí být potvrzeno jako aberantní, aberantní exprese p53 je konzistentní s mutantním TP53)
  2. Karcinosarkom endometria POZNÁMKA: Pro tuto studii musí histologická diagnóza karcinosarkomu zahrnovat identifikaci maligních epiteliálních a mezenchymálních komponent vysokého stupně. Epiteliální element musí zahrnovat serózní endometrioidní karcinom, endometrioid 3. stupně a/nebo nediferencovaný karcinom (p53 IHC musí být potvrzeno jako aberantní v epiteliální složce vysokého stupně, aberantní exprese p53 je konzistentní s mutantem TP53). Pokud je epiteliální složkou endometrioidní a/nebo nediferencovaný karcinom 3. stupně, MMR IHC musí vykazovat zachovanou expresi. Pacienti se známými nádory MSI-H nejsou způsobilí. Pacienti s nádory, které mají známé POLE hotspot mutace, nejsou způsobilí. Mezenchymální složka může být homologní nebo heterologní.
  3. Endometrioidní a/nebo nediferencovaný karcinom stupně 3 (musí být potvrzeno, že p53 IHC je aberantní, aberantní exprese p53 je konzistentní s mutantním TP53; MMR IHC musí vykazovat zachovanou expresi. Pacienti se známými nádory MSI-H nejsou způsobilí. Pacienti s nádory, které mají známé POLE hotspot mutace, nejsou způsobilí).
• Pacientky musí mít alespoň jeden, ale ne více než tři předchozí režimy léčby karcinomu endometria (včetně neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie).

• Pacientky musí mít alespoň jeden, ale ne více než tři předchozí režimy léčby karcinomu endometria (včetně neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie).

  • Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
  • Veškerá chemoterapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před zahájením studijní terapie.
  • Hormonální terapie se NEBUDE počítat jako předchozí léčebná linie.
  • Veškerá hormonální terapie pro léčbu karcinomu endometria musí být přerušena alespoň jeden týden před zahájením studijní terapie.
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Mít adekvátní laboratorní hodnoty, jak je definováno v následující tabulce:

  °Hematologické

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL

• Hemoglobin ≥10,0 g/dl

  ° Renální

• Clearance kreatininu (CrCL) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) CrCL ≥51 ml/minutu odhadnuté pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, 24hodinového testu moči nebo jiného validovaného testu podle místní praxe (např. odhadovaná GFR). Odhadovaný CrCL = (140 let [roků]) × hmotnost (kg) × 0,85 (140 let [roků]) × hmotnost (kg) × 0,85 sérového kreatininu (mg/dl) × 72

  ° Jaterní

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu ≤ 3 × ULN)
• AST a ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
• TSH TSH v normálních mezích. Pokud není TSH v normálním rozmezí i přes žádné příznaky dysfunkce štítné žlázy, je nutná normální hladina volného T4.
• Věk ≥ 18

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s dodržováním pokynů pro antikoncepci
  • Pro WOCBP: je vyžadován negativní těhotenský test v moči nebo séru
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
2. Dříve dostával inhibitor PARP, který mimo jiné zahrnuje olaparib, rucaparib, niraparib, talozaporib.
3. Podstoupil předchozí léčbu lenvatinibem nebo jinou VEGF TKI, která mimo jiné zahrnuje lucitinib, cederinib a cabozantonib v kombinaci s terapií anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
4. Účastnil se studie zkoumané látky a dostal studijní terapii zaměřenou na rakovinu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby.
6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaných léků. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

7. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaných léků.

   • Steroidy jako kontrastní premedikace CT vyšetření jsou povoleny
   • Použití inhalačních nebo topických kortikosteroidů je povoleno
   • Použití mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
8. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS nevykazuje žádné známky progrese a pokud byli bez steroidů alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby a zůstali klinicky stabilní.
9. Má těžkou přecitlivělost na pembrolizumab a/nebo olaparib.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
12. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce (kromě nekomplikované infekce močových cest), intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace což by omezovalo dodržování studijních požadavků.

13. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; a cirhóza.

    • U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
    • Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
14. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
15. Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
16. Pacienti v současné době užívající buď silné (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4, které nelze po dobu trvání studie vysadit. Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
17. Účastník v současné době užívá buď silné (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalku tečkovanou) nebo středně silné (např. bosentan, efavirenz, modafinil) induktory CYP3A4, které nelze po dobu trvání studie vysadit. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.