Badanie pembrolizumabu i olaparybu u osób z rakiem endometrium lub rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie przetrwały/nawrotowy rak endometrium. Kwalifikują się pacjentki z następującymi typami raka endometrium:

  1. Surowiczy rak endometrium (należy potwierdzić, że p53 IHC jest nieprawidłowy, nieprawidłowa ekspresja p53 jest zgodna ze zmutowanym TP53)
  2. Carcinosarcoma endometrium UWAGA: W tym badaniu diagnostyka histologiczna carcinosarcoma musi obejmować identyfikację elementów nabłonkowych i mezenchymalnych o wysokim stopniu złośliwości. Element nabłonkowy musi obejmować raka surowiczego, endometrioidalnego stopnia 3 i/lub niezróżnicowanego (należy potwierdzić aberrację p53 IHC w komponencie nabłonkowym wysokiego stopnia, nieprawidłowa ekspresja p53 jest zgodna z mutantem TP53). Jeśli składnikiem nabłonkowym jest rak endometrioidalny i/lub niezróżnicowany stopnia 3., MMR IHC musi wykazywać zachowaną ekspresję. Pacjenci ze znanymi guzami MSI-H nie kwalifikują się. Pacjenci z nowotworami, u których występują mutacje hotspotów POLE, nie kwalifikują się. Składnik mezenchymalny może być homologiczny lub heterologiczny.
  3. Rak endometrioidalny i/lub niezróżnicowany stopnia 3 (nieprawidłowość p53 IHC musi być potwierdzona, nieprawidłowa ekspresja p53 jest zgodna ze zmutowanym TP53; MMR IHC musi wykazywać zachowaną ekspresję. Pacjenci ze znanymi guzami MSI-H nie kwalifikują się. Pacjenci z nowotworami, u których występują mutacje hotspot POLE, nie kwalifikują się).
• Pacjentki musiały wcześniej przejść co najmniej jeden, ale nie więcej niż trzy schematy leczenia raka endometrium (w tym chemioterapię neoadiuwantową/adiuwantową).

• Pacjentki musiały wcześniej przejść co najmniej jeden, ale nie więcej niż trzy schematy leczenia raka endometrium (w tym chemioterapię neoadiuwantową/adiuwantową).

  • Chemioterapia podawana w połączeniu z pierwotną radioterapią jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.
  • Cała chemioterapia musi zostać zakończona co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii.
  • Terapia hormonalna NIE będzie się liczyć jako wcześniejsza linia leczenia.
  • Wszelka terapia hormonalna w leczeniu raka endometrium musi zostać przerwana co najmniej tydzień przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Mieć odpowiednie wartości laboratoryjne określone w poniższej tabeli:

  ° Hematologiczne

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl

• Hemoglobina ≥10,0 g/dl

  °nerkowe

• Klirens kreatyniny (CrCL) lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) CrCL ≥51 ml/min oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, 24-godzinnego badania moczu lub innego zatwierdzonego testu zgodnie z lokalną praktyką (np. oszacowany GFR). Oszacowany CrCL = (140-wiek [lata]) × masa ciała (kg) × 0,85 (140-wiek [lata]) × masa ciała (kg) × 0,85 stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) × 72

  ° Wątroby

• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni)
• AspAT i ALT ≤3 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
• TSH TSH w normie. Jeśli TSH nie mieści się w normie pomimo braku objawów dysfunkcji tarczycy, wymagane jest prawidłowe stężenie wolnej T4.
• Wiek ≥ 18 lat

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji
  • W przypadku WOCBP: wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4.
2. Otrzymał wcześniej inhibitor PARP, w tym między innymi olaparyb, rukaparib, niraparyb, talozaporib.
3. Otrzymał wcześniej lenwatynib lub inną terapię VEGF TKI, w tym między innymi lucytynib, cederinib i kabozantonib w połączeniu z terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
4. Brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię ukierunkowaną na raka w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
6. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

7. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.

   • Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji kontrastowej w tomografii komputerowej
   • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych
   • Dopuszcza się stosowanie mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
8. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy nie wykazuje oznak progresji, a pacjenci nie przyjmowali sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i pozostają stabilni klinicznie.
9. Ma ciężką nadwrażliwość na pembrolizumab i (lub) olaparyb.
10. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
12. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych), śródmiąższowa choroba płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.

13. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; i marskość wątroby.

    • W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
    • Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
14. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
15. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
16. Pacjenci obecnie otrzymujący silne (np. itrakonazol, telitromycynę, klarytromycynę, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4, których nie można odstawić na czas trwania badania. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
17. Uczestnik otrzymuje obecnie silne (fenobarbital, enzalutamid, fenytoinę, ryfampicynę, ryfabutynę, ryfapentynę, karbamazepinę, newirapinę i ziele dziurawca) lub umiarkowane (np. bozentan, efawirenz, modafinil) induktory CYP3A4, których nie można odstawić na czas trwania badania. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.