血漿交換によって血漿を提供する献血者のドナーの健康に対する献血頻度の影響

血漿は、血液の最大の単一成分であり、総血液量の約 55% を占めています。 血液の細胞部分を運び、90% の水、1000 を超えるさまざまなタンパク質、およびミネラル、ホルモン、脂質、ビタミンなどの他の物質で構成されています。 血漿は、浸透圧、血管内容積、およびホルモン、電解質、タンパク質の循環に重要です。

採取した血漿は、輸血用の新鮮凍結血漿として、または分画用の血漿として使用できます。 分画のために送られた血漿は、血漿由来医薬品 (PDMP) と呼ばれる精製された治療用タンパク質にさらに処理されます。 PDMP の例としては、アルブミン、免疫グロブリン、プロトロンビン複合体などの血液凝固因子、α1-アンチトリプシンなどのプロテアーゼ阻害剤があります。 PDMP は、重度の複合型免疫不全症、α1-アンチトリプシン欠乏症、血友病などの先天性疾患など、さまざまな疾患を持つ患者の治療に使用されます。 PDMP による治療は、多くの場合生涯にわたって行われます。 輸血に使用される血漿と PDMP は最近、WHO の必須医薬品のモデル リストに追加され、これらの製品の重要性が強調されました。 プラズマと PDMP の需要は世界中で増加しています。

米国は、世界のソース プラズマ供給の 70% を担っています。 商用プラズマ産業は、多くの場合、有償の高周波プラズマ ドナーに依存しており、ドナーの健康に関するいくつかの倫理的問題や懸念が生じています。 ノルウェーの血液供給は、自発的な無報酬献血者 (VNRBD) に基づいています。つまり、人は自分の自由意志で血液、血漿、または細胞成分を提供し、それに対する支払いを受けません。これが最も安全であると考えられています。そして最も持続可能な血液供給。

現在の推奨事項では、最低 96 時間の間隔で年間最大 33 回の血漿提供が許可されています。 各血漿交換の採取量は、ICSH 式に従って計算された総血液量の推定に基づいており、880 mL の血漿を超えてはなりません。 献血間隔は、最初の献血時に必要であり、少なくとも年 1 回測定される総血清タンパク質 (TSP) の測定後に調整されます。また、血清免疫グロブリン G (IgG) は、寄付は5回に1回。 TSP は 60 g/L 以上、IgG は 6.0 g/L 以上であること。 ノルウェーの初期の国家ガイドラインでは、1 回の献血につき 650 ml の血漿の献血、毎年最大 15 L の血漿の献血、最低 2 週間の献血間隔が認められていました。 インランデット ホスピタル トラストでは、現在、アフェレーシス ドナーは 4 週間ごとまたはそれ以下の頻度で寄付を行っており、2019 年には 324 件の血漿交換のみが実施されました。

血漿タンパク質組成とドナーの健康に対する高頻度血漿寄付の影響は、十分に検討されていません。 高頻度の血漿提供は血漿タンパク質レベルの低下と関連していますが、提供頻度を調整するために TSP と IgG の濃度を監視することにより、ドナーの安全性が確保されています。 横断的研究では、免疫、赤血球および鉄代謝、および心血管リスクマーカーに関して、年間最大 45 リットルの血漿の長期集中ドナー血漿交換の安全性が主張されています。 別の横断的研究では、サンプリング頻度とサンプリング量が異なるさまざまな国からプールされた血漿サンプルが使用されました。 しかし、この研究では、彼らは、高頻度で大量の血漿提供が、血漿タンパク質、特に免疫グロブリンが正常な生理学的レベルに戻る能力の制限と関連していることを発見しました. さらに、血漿タンパク質のレベルは、対照よりも頻繁に血漿交換を受けているドナーで大幅に低かった。 これらのタンパク質濃度の違いがドナーの健康にどのように関連しているかは不明です.

仮説 96 時間ごとまでの高頻度の血漿提供は、2 週間ごとの血漿提供および TSP と IgG の濃度の違い、およびさまざまな特定の血漿タンパク質によって測定されるドナーの健康に関する対照と比較して、非劣性であるという仮説を立てています。 また、炎症マーカーのレベルの上昇と心理的苦痛は、2週間ごとの血漿提供者と対照者と比較して、高頻度の血漿提供者には見られないという仮説を立てています.

研究デザイン: インランデット病院トラストの血液センターで、異なる献血頻度で血漿または血液を献血するように無作為化される 120 人の男性献血者の非劣性無作為対照試験。血液バンクの場所には、16 週間の介入期間と 4 週間のフォローアップ期間にわたるリレハンメル、ハーマル、およびエルベルムが含まれます。 参加者の登録は2022年春に開始され、寄付は募集後できるだけ早く開始されます。

我々は、抗凝固剤を除く650mlの血漿の標準的な血漿提供量を選択しました。これは、以前の国家ガイドラインによる最大血漿提供量です。 寄付量が多いほど、血漿タンパク質に違いがあればそれを検出する可能性が高くなります。

無作為化: 含まれるドナーは、1:1:1 の比率で 3 つのドナー グループに無作為化されます。 ランダム化は、3 から 12 までの可変ブロック サイズのブロック ランダム化として実行されます。

• グループ 1:「頻繁な血漿ドナー」。 ドナーは、2週間ごとに3回、血漿交換により650 mlの血漿（抗凝固剤を除く）を寄付します。最小寄付間隔は 96 時間です。
• グループ 2:「通常の血漿ドナー」。 ドナーは、14日に1回、血漿交換により650 mlの血漿（抗凝固剤を除く）を寄付します。
• グループ 3 (コントロール):「通常の全血ドナー」。 ドナーは、3 か月ごとに 450 ml (405 ～ 495 ml) の全血を寄付します。

献血者は、欧州評議会のガイドライン「血液成分の調製、使用、および品質保証に関するガイド」および国の「Veileder i transfusjonsmedisin」に従って、献血のたびに血漿および献血の基準を満たす必要があります。

サンプルサイズの計算:

サンプル サイズは、寄付前に TSP (62-78 g/L) および IgG (6.1-14.9 g/L) は基準範囲内です。 Innlandet Hospital Trust の献血者の TSP と IgG の標準偏差は、それぞれ約 4 g/L と 2 g/L です。 TSP の非劣性限界を 2.5 に、IgG の非劣性限界を 1.25 g/L に設定しました。 また、ドロップアウト率を最大 20% と仮定しました。 これらの仮定によると、各ドナー グループに 40 のサンプル サイズが必要です (各研究グループの分析に含めることができる 32 人の参加者)。 言い換えれば、標準治療と実験的治療の間に本当に差がない場合、片側 95% 信頼区間の下限 (または同等の 90% 2両側信頼区間) は、-2.5 (TSP) または -1.25 (IgG) の非劣性限界を超えます。

データ分析: データは、治療目的とプロトコルごとのアプローチの両方で分析されます。 研究の主な結果は、予定された寄付の少なくとも 90% を完了した研究参加者を含むプロトコルごとの分析から得られます。 TSP、IgG、その他のバイオマーカーのベースラインとフォローアップの平均差、およびホプキンス症状チェックリストのスコアは、t検定またはその他の適切な方法（回帰モデルまたはANOVA）を使用して、寄付グループ間で比較されます。 Cox 比例ハザード モデルでは、研究グループ間の有害事象および/またはドロップアウトまでの時間も比較します。

一般化された線形混合効果モデルでは、寄付の時間 (10 時点) と、TSP、IgG の濃度、およびその他の二次的結果に関する研究グループとの間の相互作用を推定します。 これらの分析では、異なる研究グループ間のバイオマーカー濃度の軌跡をモデル化します。 統計分析は、グループの同一性に関して盲検化されます。 これらの分析には Stata と R を使用します。 調査の主な結果を分析する前に、詳細な分析計画を立てます。