Vliv frekvence dárcovství na zdraví dárců u dárců krve darujících plazmu plazmaferézou

Plazma je největší složkou krve a tvoří asi 55 % celkového objemu krve. Nese buněčné části krve a skládá se z 90 % vody, více než 1000 různých proteinů a dalších látek, jako jsou minerály, hormony, lipidy a vitamíny. Plazma je důležitá pro osmotický tlak, intravaskulární objem a cirkulaci hormonů, elektrolytů a proteinů.

Odebraná plazma může být použita jako čerstvá zmrazená plazma pro transfuzi nebo jako plazma pro frakcionaci. Plazma odeslaná k frakcionaci se dále zpracovává na purifikované terapeutické proteiny nazývané léčivé přípravky odvozené z plazmy (PDMP). Příklady PDMP jsou albumin, imunoglobuliny, krevní koagulační faktory, jako je protrombinový komplex, a inhibitory proteázy, jako je a1-antitrypsin. PDMP se používají k léčbě pacientů s širokou škálou onemocnění, například vrozenými chorobami, jako je těžká kombinovaná imunodeficience, nedostatek al-antitrypsinu nebo hemofilie. Léčba pomocí PDMP je často celoživotní. Plazma používaná při transfuzích a PDMP byly nedávno přidány na seznam modelů základních léků WHO, což podtrhuje důležitost těchto produktů. Poptávka po plazmě a PDMP celosvětově roste.

USA jsou zodpovědné za 70 % světových zdrojů plazmy. Komerční plazmový průmysl se často spoléhá na placené, vysokofrekvenční dárce plazmy, což vyvolává několik etických otázek a obav o zdraví dárců. Norské zásobování krví je založeno na dobrovolných neplacených dárcích krve (VNRBD), což znamená, že člověk dává krev, plazmu nebo buněčné složky ze své vlastní vůle a nedostává za to žádnou platbu, což je považováno za nejbezpečnější. a nejudržitelnější zásobování krví.

Současná doporučení umožňují maximálně 33 odběrů plazmy ročně s minimálním 96hodinovým intervalem. Odběrový objem pro každou plazmaferézu je založen na odhadu celkového objemu krve vypočítaného podle vzorce ICSH a nikdy nesmí překročit 880 ml plazmy. Interval dárcovství je upraven po měření celkového sérového proteinu (TSP), které je vyžadováno při prvním odběru a měřeno alespoň jednou ročně, a také sérového imunoglobulinu G (IgG), který musí být měřen alespoň jednou ročně. každý pátý dar. TSP nesmí být nižší než 60 g/l a IgG nesmí být nižší než 6,0 g/l. Dřívější národní směrnice v Norsku umožňovaly darování plazmy 650 ml plazmy při každém odběru, až 15 l plazmy každý rok a interval mezi odběry minimálně 2 týdny. V Innlandet Hospital Trust v současnosti dárci aferéz darují každé 4 týdny nebo méně často a v roce 2019 bylo provedeno pouze 324 plazmaferéz.

Dopad vysokofrekvenčního dárcovství plazmy na složení plazmatických proteinů a zdraví dárců nebyl důkladně prozkoumán. Ačkoli je vysokofrekvenční dárcovství plazmy spojeno s nižšími hladinami plazmatických proteinů, bezpečnost dárce byla zajištěna sledováním koncentrací TSP a IgG, aby se upravila frekvence dárcovství. Průřezová studie argumentovala bezpečností dlouhodobé intenzivní dárcovské plazmaferézy až 45 l plazmy ročně z hlediska imunity, metabolismu červených krvinek a železa a markerů kardiovaskulárního rizika. Další průřezová studie použila shromážděné vzorky plazmy z různých zemí s různou frekvencí vzorkování a objemy vzorků. V této studii však zjistili, že vysokofrekvenční a velkoobjemové darování plazmy bylo spojeno s omezenou schopností plazmatických proteinů, zejména imunoglobulinů, vrátit se na normální fyziologické hladiny. Kromě toho byly hladiny plazmatických proteinů podstatně nižší u dárců podstupujících častou plazmaferézu než u kontrol. Jak tyto rozdíly v koncentracích bílkovin souvisí se zdravím dárců, není jisté.

Hypotézy Předpokládáme, že časté dárcovství plazmy až každých 96 hodin není horší než dárcovství plazmy každé 2 týdny a kontroly týkající se zdraví dárce měřené rozdíly v koncentracích TSP a IgG a různých specifických plazmatických proteinů. Také předpokládáme, že zvýšené hladiny zánětlivých markerů a psychologický stres nejsou pozorovány u vysokofrekvenčních dárců plazmy ve srovnání s dárcovstvím plazmy každé 2 týdny a kontrolami.

Návrh studie: Non-inferiorita randomizovaná kontrolovaná studie se 120 mužskými dárci krve, kteří budou randomizováni k darování plazmy s různou frekvencí darování nebo krve v Blood Center, Innlandet Hospital Trust; Lokality krevní banky zahrnují Lillehammer, Hamar a Elverum po dobu 16 týdnů intervence a 4 týdny následného období. Zápis účastníků bude zahájen na jaře 2022 a dary budou zahájeny co nejdříve po náboru.

Zvolili jsme standardní objem darované plazmy 650 ml plazmy bez antikoagulantu, což je maximální objem darované plazmy podle dřívějších národních doporučení. Vyšší objem odběru zvýší možnost detekovat rozdíl v plazmatických proteinech, pokud nějaký existuje.

Randomizace: Zahrnutí dárci budou randomizováni do tří skupin dárců v poměru 1:1:1. Randomizace bude provedena jako bloková randomizace s proměnnou velikostí bloku mezi 3 a 12.

• Skupina 1: "Častí dárci plazmy". Dárci darují 650 ml plazmy (kromě antikoagulantu) plazmaferézou třikrát za 2 týdny; minimální interval darování je 96 hodin.
• Skupina 2: "Pravidelní dárci plazmy". Dárci darují 650 ml plazmy (bez antikoagulantu) plazmaferézou jednou za 14 dní.
• Skupina 3 (kontrola): "Pravidelní dárci plné krve". Dárci darují 450 ml (405-495 ml) plné krve každé 3 měsíce.

Dárci musí při každé odběrové návštěvě splnit kritéria pro darování plazmy a krve podle pokynů Rady Evropy „Příručka pro přípravu, použití a zajištění kvality krevních složek“ a národního „Veileder i transfusjonsmedisin“.

Vzorový výpočet velikosti:

Velikost vzorku byla vypočtena za předpokladu, že před darováním TSP (62–78 g/l) a IgG (6,1–14,9 g/l) jsou v referenčních intervalech. Standardní odchylky TSP a IgG u dárců krve v Innlandet Hospital Trust jsou přibližně 4 a 2 g/l. Limit non-inferiority pro TSP jsme stanovili na 2,5 a pro IgG na 1,25 g/l. Předpokládali jsme také míru výpadků až 20 %. Podle těchto předpokladů požadujeme velikost vzorku 40 v každé skupině dárců (32 účastníků, kteří mohou být zahrnuti do analýz v každé ze studijních skupin). Jinými slovy, pokud skutečně není žádný rozdíl mezi standardní a experimentální léčbou, pak je zapotřebí 32 pacientů na skupinu, aby si bylo 80% jisto, že spodní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (nebo ekvivalentně 90% oboustranného stranový interval spolehlivosti) bude nad limitem non-inferiority -2,5 (TSP) nebo -1,25 (IgG).

Analýza dat: Data budou analyzována jak na základě záměru léčby, tak podle protokolu. Hlavním výsledkem studie bude analýza podle protokolu, do které zahrneme účastníky studie, kteří dokončí alespoň 90 % plánovaných odběrů. Průměrný rozdíl mezi výchozí hodnotou a sledováním TSP, IgG, dalších biomarkerů a skóre kontrolního seznamu Hopkinsových symptomů bude porovnán mezi darovanými skupinami pomocí t-testů nebo jiných vhodných metod (regresní modely nebo ANOVA). V Coxových modelech proporcionálních rizik také porovnáme dobu do nežádoucích příhod a/nebo předčasných odchodů mezi studijními skupinami.

Ve zobecněných lineárních modelech se smíšenými účinky budeme odhadovat interakci mezi časem (10 časových bodů) darování a studijními skupinami na koncentracích TSP, IgG a dalších sekundárních výsledků. V těchto analýzách budeme modelovat trajektorie koncentrací biomarkerů mezi různými studijními skupinami. Statistické analýzy budou zaslepeny s ohledem na identitu skupiny. Pro tyto analýzy použijeme Stata a R. Před analýzou hlavních výstupů studie vytvoříme podrobný plán analýzy.