O efeito da frequência de doação na saúde do doador em doadores de sangue que doam plasma por plasmaférese

O plasma é o maior componente individual do sangue e representa cerca de 55% do volume total de sangue. Ele carrega as partes celulares do sangue e consiste em 90% de água, mais de 1.000 proteínas diferentes e outras substâncias, como minerais, hormônios, lipídios e vitaminas. O plasma é importante para a pressão osmótica, volume intravascular e circulação de hormônios, eletrólitos e proteínas.

O plasma coletado pode ser usado como plasma fresco congelado para transfusão ou como plasma para fracionamento. O plasma enviado para fracionamento é posteriormente processado em proteínas terapêuticas purificadas chamadas medicamentos derivados de plasma (PDMPs). Exemplos de PDMPs são albumina, imunoglobulinas, fatores de coagulação sanguínea como o complexo de protrombina e inibidores de protease como α1-antitripsina. Os PDMPs são usados ​​para tratar pacientes com uma ampla variedade de doenças, por exemplo, doenças congênitas como imunodeficiência combinada grave, deficiência de α1-antitripsina ou hemofilia. O tratamento com PDMPs geralmente dura toda a vida. Plasma usado em transfusão e PDMPs foram recentemente adicionados à Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da OMS, ressaltando a importância desses produtos. A demanda por plasma e PDMPs está aumentando em todo o mundo.

Os EUA são responsáveis ​​por 70% do suprimento de plasma de origem do mundo. A indústria de plasma comercial geralmente depende de doadores de plasma de alta frequência pagos, o que levanta várias questões éticas e preocupações sobre a saúde dos doadores. O suprimento de sangue da Noruega é baseado em doadores de sangue voluntários não remunerados (VNRBD), o que significa que uma pessoa doa sangue, plasma ou componentes celulares por sua própria vontade e não recebe pagamento por isso, e isso é considerado o mais seguro e suprimento de sangue mais sustentável.

As recomendações atuais permitem no máximo 33 doações de plasma por ano com intervalo mínimo de 96 horas. O volume de coleta para cada plasmaférese é baseado em uma estimativa do volume total de sangue calculado de acordo com a fórmula ICSH e nunca deve exceder 880 mL de plasma. O intervalo de doação é ajustado após a medição da proteína sérica total (TSP), que é necessária na primeira doação e medida pelo menos anualmente, bem como a imunoglobulina G (IgG) sérica, que deve ser medida pelo menos anualmente, além de pelo menos cada quinta doação. TSP não deve ser inferior a 60 g/L e IgG não deve ser inferior a 6,0 g/L. As diretrizes nacionais anteriores na Noruega permitiam doações de plasma de 650 ml de plasma cada doação, até 15 L de plasma a cada ano e intervalo mínimo de doação de 2 semanas. No Innlandet Hospital Trust, atualmente os doadores de aférese doam a cada 4 semanas ou mais raramente, e apenas 324 plasmafereses foram realizadas em 2019.

O impacto das doações de plasma de alta frequência na composição da proteína plasmática e na saúde do doador não foi examinado minuciosamente. Embora a doação de plasma de alta frequência esteja associada a níveis mais baixos de proteína plasmática, a segurança do doador foi garantida monitorando as concentrações de TSP e IgG para ajustar a frequência de doação. Um estudo transversal defendeu a segurança da plasmaférese intensiva de doadores de até 45 l de plasma por ano em termos de imunidade, metabolismo de hemácias e ferro e marcadores de risco cardiovascular. Outro estudo transversal utilizou amostras de plasma agrupadas de diferentes países com diferentes frequências de amostragem e volumes de amostragem. Neste estudo, no entanto, eles descobriram que doações de plasma de alta frequência e alto volume estavam associadas a uma capacidade limitada das proteínas plasmáticas, especialmente as imunoglobulinas, de retornar aos níveis fisiológicos normais. Além disso, os níveis de proteínas plasmáticas foram substancialmente mais baixos em doadores submetidos a plasmaferese frequente do que em controles. Como essas diferenças nas concentrações de proteína estão relacionadas à saúde dos doadores é incerto.

Hipóteses Nossa hipótese é que a doação de plasma de alta frequência até a cada 96 horas não é inferior em comparação com a doação de plasma a cada 2 semanas e controles em relação à saúde do doador medida pelas diferenças nas concentrações de TSP e IgG e várias proteínas plasmáticas específicas. Também levantamos a hipótese de que níveis aumentados de marcadores de inflamação e sofrimento psicológico não são observados em doadores de plasma de alta frequência em comparação com doações de plasma a cada 2 semanas e controles.

Desenho do estudo: Ensaio controlado randomizado de não inferioridade de 120 doadores de sangue do sexo masculino que serão randomizados para doar plasma com frequência de doação diferente ou sangue no Centro de Sangue, Innlandet Hospital Trust; As localizações do banco de sangue incluem Lillehammer, Hamar e Elverum durante um período de intervenção de 16 semanas e um período de acompanhamento de 4 semanas. A inscrição dos participantes começará na primavera de 2022 e as doações começarão o mais rápido possível após o recrutamento.

Escolhemos um volume de doação de plasma padrão de 650 ml de plasma excluindo anticoagulante, que é o volume máximo de doação de plasma de acordo com as diretrizes nacionais anteriores. Um volume de doação maior aumentará a possibilidade de detectar uma diferença nas proteínas plasmáticas, se houver.

Randomização: Os doadores incluídos serão randomizados em três grupos de doadores em uma proporção de 1:1:1. A randomização será realizada como randomização de bloco com um tamanho de bloco variável entre 3 e 12.

• Grupo 1: "Doadores de plasma frequentes". Os doadores doarão 650 ml de plasma (excluindo anticoagulante) por plasmaférese três vezes a cada 2 semanas; intervalo mínimo de doação é de 96 horas.
• Grupo 2: "Doadores regulares de plasma". Os doadores doarão 650 ml de plasma (excluindo anticoagulante) por plasmaférese uma vez a cada 14 dias.
• Grupo 3 (controle): "Doadores regulares de sangue total". Os doadores doarão 450 ml (405-495 ml) de sangue total a cada 3 meses.

Os doadores devem cumprir os critérios para doações de plasma e sangue em cada visita de doação, de acordo com a diretriz do Conselho da Europa "Guia para a preparação, uso e garantia de qualidade de componentes sanguíneos" e o nacional "Veileder i transfusjonsmedisin".

Cálculo do tamanho da amostra:

O tamanho da amostra foi calculado assumindo que antes das doações TSP (62-78 g/L) e IgG (6,1-14,9 g/L) estão dentro dos intervalos de referência. Os desvios padrão de TSP e IgG em doadores de sangue no Innlandet Hospital Trust são aproximadamente 4 e 2 g/L, respectivamente. Definimos o limite de não inferioridade para TSP em 2,5 e para IgG em 1,25 g/L. Também assumimos uma taxa de evasão de até 20%. De acordo com esses pressupostos, exigimos um tamanho de amostra de 40 em cada grupo de doadores (32 participantes que podem ser incluídos nas análises em cada um dos grupos de estudo). Em outras palavras, se realmente não houver diferença entre o tratamento padrão e o experimental, então são necessários 32 pacientes por grupo para ter 80% de certeza de que o limite inferior de um intervalo de confiança unilateral de 95% (ou equivalente a 90% de dois intervalo de confiança lateral) estará acima do limite de não inferioridade de -2,5 (TSP) ou -1,25 (IgG).

Análise de dados: Os dados serão analisados ​​com base na intenção de tratamento e na abordagem por protocolo. O principal resultado do estudo será das análises por protocolo, onde incluiremos os participantes do estudo que concluírem pelo menos 90% das doações programadas. A diferença média entre a linha de base e o acompanhamento de TSP, IgG, outros biomarcadores e os escores da lista de verificação de sintomas de Hopkins serão comparados entre os grupos de doação, usando testes t ou outros métodos apropriados (modelos de regressão ou ANOVA). Nos modelos de riscos proporcionais de Cox também compararemos o tempo até eventos adversos e/ou desistências entre os grupos de estudo.

Em modelos lineares generalizados de efeitos mistos, estimaremos a interação entre o tempo (10 pontos de tempo) de doações e grupos de estudo nas concentrações de TSP, IgG e os outros desfechos secundários. Nessas análises, modelaremos as trajetórias das concentrações dos biomarcadores entre os diferentes grupos de estudo. As análises estatísticas serão cegas em relação à identidade do grupo. Usaremos Stata e R para essas análises. Faremos um plano detalhado de análise antes de analisar os principais resultados do estudo.