Die Auswirkung der Spendehäufigkeit auf die Spendergesundheit bei Blutspendern, die Plasma durch Plasmapherese spenden

Plasma ist der größte Einzelbestandteil des Blutes und macht etwa 55 % des gesamten Blutvolumens aus. Es trägt die zellulären Bestandteile des Blutes und besteht zu 90 % aus Wasser, mehr als 1000 verschiedenen Proteinen und weiteren Substanzen wie Mineralien, Hormonen, Lipiden und Vitaminen. Das Plasma ist wichtig für den osmotischen Druck, das intravaskuläre Volumen und die Zirkulation von Hormonen, Elektrolyten und Proteinen.

Das gesammelte Plasma kann als gefrorenes Frischplasma zur Transfusion oder als Plasma zur Fraktionierung verwendet werden. Das zur Fraktionierung eingesandte Plasma wird zu gereinigten therapeutischen Proteinen weiterverarbeitet, die aus Plasma gewonnene Arzneimittel (PDMPs) genannt werden. Beispiele für PDMPs sind Albumin, Immunglobuline, Blutgerinnungsfaktoren wie der Prothrombinkomplex und Proteaseinhibitoren wie α1-Antitrypsin. PDMPs werden zur Behandlung von Patienten mit einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt, zum Beispiel angeborene Krankheiten wie schwere kombinierte Immunschwäche, α1-Antitrypsin-Mangel oder Hämophilie. Die Behandlung mit PDMPs ist oft lebenslang. Plasma, das bei Transfusionen verwendet wird, und PDMPs wurden kürzlich in die WHO-Modellliste der unentbehrlichen Arzneimittel aufgenommen, was die Bedeutung dieser Produkte unterstreicht. Die Nachfrage nach Plasma und PDMPs steigt weltweit.

Die USA sind für 70 % der weltweiten Quellenplasmaversorgung verantwortlich. Die kommerzielle Plasmaindustrie verlässt sich oft auf bezahlte, hochfrequente Plasmaspender, was mehrere ethische Fragen und Bedenken hinsichtlich der Spendergesundheit aufwirft. Norwegens Blutversorgung basiert auf freiwilligen unentgeltlichen Blutspendern (VNRBD), was bedeutet, dass eine Person freiwillig Blut, Plasma oder Zellbestandteile spendet und dafür keine Bezahlung erhält, und dies als am sichersten gilt und nachhaltigste Blutversorgung.

Aktuelle Empfehlungen erlauben maximal 33 Plasmaspenden pro Jahr mit einem Intervall von mindestens 96 Stunden. Das Entnahmevolumen für jede Plasmapherese basiert auf einer Schätzung des Gesamtblutvolumens, das gemäß der ICSH-Formel berechnet wird, und darf 880 ml Plasma niemals überschreiten. Das Spendeintervall wird nach Messung des Gesamtserumproteins (TSP), das bei der ersten Spende erforderlich ist und mindestens einmal jährlich gemessen wird, sowie des Serumimmunglobulins G (IgG), das mindestens einmal jährlich zusätzlich zu gemessen werden muss, angepasst jede fünfte Spende. TSP darf nicht unter 60 g/L liegen und IgG darf nicht unter 6,0 g/L liegen. Die früheren nationalen Richtlinien in Norwegen erlaubten Plasmaspenden von 650 ml Plasma pro Spende, bis zu 15 l Plasma pro Jahr und ein Mindestspendenintervall von 2 Wochen. Beim Innlandet Hospital Trust spenden derzeit Apheresespender alle 4 Wochen oder seltener, und im Jahr 2019 wurden nur 324 Plasmapheresen durchgeführt.

Die Auswirkungen von Hochfrequenz-Plasmaspenden auf die Plasmaproteinzusammensetzung und die Gesundheit des Spenders wurden nicht gründlich untersucht. Obwohl hochfrequente Plasmaspenden mit niedrigeren Plasmaproteinspiegeln einhergehen, wurde die Sicherheit des Spenders durch die Überwachung der TSP- und IgG-Konzentrationen gewährleistet, um die Spendehäufigkeit anzupassen. Eine Querschnittsstudie argumentierte für die Sicherheit einer langfristigen intensiven Spender-Plasmapherese von bis zu 45 l Plasma pro Jahr in Bezug auf Immunität, Erythrozyten- und Eisenstoffwechsel und kardiovaskuläre Risikomarker. Eine weitere Querschnittsstudie verwendete gepoolte Plasmaproben aus verschiedenen Ländern mit unterschiedlichen Probenahmehäufigkeiten und Probenahmevolumina. In dieser Studie fanden sie jedoch heraus, dass hochfrequente und hochvolumige Plasmaspenden mit einer begrenzten Fähigkeit von Plasmaproteinen, insbesondere Immunglobulinen, verbunden waren, auf normale physiologische Werte zurückzukehren. Darüber hinaus waren die Konzentrationen von Plasmaproteinen bei Spendern, die sich einer häufigen Plasmapherese unterziehen, wesentlich niedriger als bei Kontrollen. Wie diese Unterschiede in den Proteinkonzentrationen mit der Gesundheit der Spender zusammenhängen, ist ungewiss.

Hypothesen Wir stellen die Hypothese auf, dass eine hochfrequente Plasmaspende bis zu alle 96 Stunden einer Plasmaspende alle 2 Wochen und Kontrollen hinsichtlich der Gesundheit des Spenders, gemessen an den Unterschieden in den Konzentrationen von TSP und IgG und verschiedenen spezifischen Plasmaproteinen, nicht unterlegen ist. Wir gehen auch davon aus, dass bei Hochfrequenz-Plasmaspendern im Vergleich zu Plasmaspenden alle 2 Wochen und Kontrollen keine erhöhten Konzentrationen von Entzündungsmarkern und psychischen Belastungen beobachtet werden.

Studiendesign: Randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit 120 männlichen Blutspendern, die randomisiert Plasma mit unterschiedlicher Spendehäufigkeit oder Blut am Blutzentrum des Innlandet Hospital Trust spenden; Zu den Blutbankstandorten gehören Lillehammer, Hamar und Elverum über einen 16-wöchigen Interventionszeitraum und einen 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Die Registrierung der Teilnehmer beginnt im Frühjahr 2022 und die Spenden beginnen so bald wie möglich nach der Rekrutierung.

Wir haben ein Standard-Plasmaspendevolumen von 650 ml Plasma ohne Antikoagulans gewählt, was das maximale Plasmaspendevolumen gemäß den früheren nationalen Richtlinien ist. Ein höheres Spendevolumen erhöht die Wahrscheinlichkeit, einen eventuellen Unterschied bei den Plasmaproteinen nachzuweisen.

Randomisierung: Eingeschlossene Spender werden im Verhältnis 1:1:1 in drei Spendergruppen randomisiert. Die Randomisierung wird als Block-Randomisierung mit einer variablen Blockgröße zwischen 3 und 12 durchgeführt.

• Gruppe 1: „Häufige Plasmaspender“. Spender spenden 650 ml Plasma (ohne Antikoagulans) durch Plasmapherese dreimal alle 2 Wochen; Das Mindestspendenintervall beträgt 96 Stunden.
• Gruppe 2: „Regelmäßige Plasmaspender“. Die Spender spenden alle 14 Tage 650 ml Plasma (ohne Antikoagulans) durch Plasmapherese.
• Gruppe 3 (Kontrolle): "Regelmäßige Vollblutspender". Spender spenden alle 3 Monate 450 ml (405-495 ml) Vollblut.

Spender müssen bei jedem Spendebesuch die Kriterien für Plasma- und Blutspenden gemäß der Richtlinie des Europarates „Leitfaden zur Herstellung, Verwendung und Qualitätssicherung von Blutkomponenten“ und dem nationalen „Veileder i transfusjonsmedisin“ erfüllen.

Berechnung der Stichprobengröße:

Die Probengröße wurde unter der Annahme berechnet, dass vor Spenden TSP (62-78 g/L) und IgG (6,1-14,9 g/L) liegen innerhalb der Referenzintervalle. Die Standardabweichungen von TSP und IgG bei Blutspendern des Innlandet Hospital Trust betragen etwa 4 bzw. 2 g/L. Wir legen die Nichtunterlegenheitsgrenze für TSP auf 2,5 und für IgG auf 1,25 g/L fest. Wir sind auch von einer Abbrecherquote von bis zu 20 % ausgegangen. Gemäß diesen Annahmen benötigen wir eine Stichprobengröße von 40 in jeder Spendergruppe (32 Teilnehmer, die in jeder der Studiengruppen in die Analysen einbezogen werden können). Mit anderen Worten, wenn es wirklich keinen Unterschied zwischen der Standard- und der experimentellen Behandlung gibt, müssen 32 Patienten pro Gruppe zu 80 % sicher sein, dass die untere Grenze eines einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (oder äquivalent eines zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls) Konfidenzintervall) oberhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze von -2,5 (TSP) bzw. -1,25 (IgG).

Datenanalyse: Die Daten werden sowohl nach Behandlungsabsicht als auch nach Protokoll analysiert. Das Hauptergebnis der Studie wird aus den Per-Protocol-Analysen stammen, in die wir die Studienteilnehmer einbeziehen, die mindestens 90 % der geplanten Spenden abschließen. Die mittlere Differenz zwischen Baseline und Follow-up von TSP, IgG, anderen Biomarkern und den Ergebnissen der Checkliste für Hopkins-Symptome wird zwischen den Spendergruppen unter Verwendung von t-Tests oder anderen geeigneten Methoden (Regressionsmodelle oder ANOVA) verglichen. In Cox-Proportional-Hazards-Modellen werden wir auch die Zeit bis zu unerwünschten Ereignissen und/oder Abbrüchen zwischen den Studiengruppen vergleichen.

In verallgemeinerten linearen Mixed-Effects-Modellen schätzen wir die Wechselwirkung zwischen dem Zeitpunkt (10 Zeitpunkte) der Spende und den Studiengruppen auf die Konzentrationen von TSP, IgG und den anderen sekundären Ergebnissen. In diesen Analysen werden wir die Verläufe der Biomarkerkonzentrationen zwischen den verschiedenen Studiengruppen modellieren. Die statistischen Analysen werden hinsichtlich der Gruppenidentität verblindet. Wir werden Stata und R für diese Analysen verwenden. Wir erstellen einen detaillierten Analyseplan, bevor wir die Hauptergebnisse der Studie analysieren.