Luovutustiheyden vaikutus luovuttajien terveyteen verenluovuttajilla, jotka luovuttavat plasmaa plasmafereesillä

Plasma on veren suurin yksittäinen komponentti ja sen osuus on noin 55 % veren kokonaistilavuudesta. Se kuljettaa veren soluosia ja koostuu 90 % vedestä, yli 1000 erilaisesta proteiinista ja muista aineista, kuten mineraaleista, hormoneista, lipideistä ja vitamiineista. Plasma on tärkeä osmoottiselle paineelle, suonensisäiselle tilavuudelle ja hormonien, elektrolyyttien ja proteiinien kierrolle.

Kerättyä plasmaa voidaan käyttää tuoreena pakastettuna plasmana verensiirtoon tai plasmana fraktiointiin. Fraktiointiin lähetetty plasma jalostetaan edelleen puhdistetuiksi terapeuttisiksi proteiineiksi, joita kutsutaan plasmasta johdetuiksi lääkevalmisteiksi (PDMP). Esimerkkejä PDMP:istä ovat albumiini, immunoglobuliinit, veren hyytymistekijät, kuten protrombiinikompleksi, ja proteaasi-inhibiittorit, kuten a1-antitrypsiini. PDMP-lääkkeitä käytetään potilaiden hoitoon, joilla on monenlaisia ​​sairauksia, esimerkiksi synnynnäisiä sairauksia, kuten vaikea yhdistetty immuunipuutos, α1-antitrypsiinin puutos tai hemofilia. PDMP-hoito on usein elinikäistä. Verensiirrossa käytetty plasma ja PDMP-lääkkeet lisättiin äskettäin WHO:n välttämättömien lääkkeiden malliluetteloon, mikä korostaa näiden tuotteiden merkitystä. Plasman ja PDMP:n kysyntä kasvaa maailmanlaajuisesti.

Yhdysvallat vastaa 70 prosentista maailman plasmalähteestä. Kaupallinen plasmateollisuus luottaa usein maksettuihin, korkeataajuisiin plasmaluovuttajiin, mikä herättää useita eettisiä kysymyksiä ja huolenaiheita luovuttajien terveydestä. Norjan verenhuolto perustuu vapaaehtoisiin, palkattomiin verenluovuttajiin (VNRBD), mikä tarkoittaa, että ihminen luovuttaa verta, plasmaa tai solukomponentteja omasta tahdostaan ​​eikä saa siitä mitään maksua, ja tätä pidetään turvallisimpana. ja kestävin verenkierto.

Nykyiset suositukset sallivat enintään 33 plasman luovutusta vuodessa vähintään 96 tunnin välein. Jokaisen plasmafereesin keräystilavuus perustuu ICSH-kaavan mukaan laskettuun kokonaisveren tilavuuteen, eikä se saa koskaan ylittää 880 ml plasmaa. Luovutusväliä muutetaan sen jälkeen, kun on mitattu seerumin kokonaisproteiini (TSP), joka vaaditaan ensimmäisellä luovutuksella ja mitataan vähintään kerran vuodessa, sekä seerumin immunoglobuliini G (IgG), joka on mitattava vähintään kerran vuodessa. joka viides lahjoitus. TSP ei saa olla alle 60 g/l ja IgG vähintään 6,0 g/l. Aiemmat Norjan kansalliset ohjeet sallivat plasman luovuttamisen 650 ml plasmaa jokaista luovutusta kohti, 15 litraa plasmaa vuodessa ja vähintään 2 viikon luovutusvälin. Innlandet Hospital Trustissa afereesiluovuttajat luovuttavat tällä hetkellä neljän viikon välein tai harvemmin, ja vuonna 2019 tehtiin vain 324 plasmafereesiä.

Suuritaajuisten plasmaluovutusten vaikutusta plasman proteiinikoostumukseen ja luovuttajien terveyteen ei ole tutkittu perusteellisesti. Vaikka tiheästi tapahtuvaan plasman luovutukseen liittyy alhaisempi plasman proteiinitaso, luovuttajan turvallisuus on varmistettu seuraamalla TSP- ja IgG-pitoisuuksia luovuttamistiheyden säätämiseksi. Poikkileikkaustutkimus väitti pitkäaikaisen intensiivisen luovuttajan plasmafereesin turvallisuuden puolesta jopa 45 litraa plasmaa vuodessa immuniteetin, punasolujen ja raudan aineenvaihdunnan sekä sydän- ja verisuoniriskimarkkereiden osalta. Toisessa poikkileikkaustutkimuksessa käytettiin yhdistettyjä plasmanäytteitä eri maista eri näytteenottotiheydillä ja -määrillä. Tässä tutkimuksessa he kuitenkin havaitsivat, että korkean taajuuden ja suuren volyymin plasman luovutukset liittyivät plasmaproteiinien, erityisesti immunoglobuliinien, rajoitettuun kykyyn palata normaaleille fysiologisille tasoille. Lisäksi plasman proteiinitasot olivat huomattavasti alhaisemmat luovuttajilla, joille tehtiin usein plasmafereesi, kuin verrokeilla. On epävarmaa, miten nämä proteiinipitoisuuksien erot liittyvät luovuttajien terveyteen.

Hypoteesit Oletamme, että usein 96 tunnin välein tapahtuva plasman luovutus ei ole huonompi kuin plasman luovutus joka toinen viikko, ja luovuttajan terveyttä koskevat kontrollit mitataan TSP:n ja IgG:n sekä erilaisten spesifisten plasmaproteiinien pitoisuuksien eroilla. Oletamme myös, että lisääntynyttä tulehdusmerkkiaineiden tasoa ja psykologista kärsimystä ei havaita korkeataajuisilla plasmanluovuttajilla verrattuna plasman luovutukseen kahden viikon välein ja verrokkeilla.

Tutkimussuunnitelma: Ei-alempi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa 120 miespuolista verenluovuttajaa satunnaistetaan luovuttamaan plasmaa eri luovutustiheydellä tai verta Blood Centerissä, Innlandet Hospital Trust; Veripankin toimipisteitä ovat Lillehammer, Hamar ja Elverum 16 viikon interventiojakson ja 4 viikon seurantajakson aikana. Osallistujien ilmoittautuminen alkaa keväällä 2022 ja lahjoitukset alkavat mahdollisimman pian rekrytoinnin jälkeen.

Olemme valinneet normaaliksi plasman luovutustilavuudeksi 650 ml plasmaa ilman antikoagulanttia, mikä on aikaisempien kansallisten ohjeiden mukainen suurin plasman luovutustilavuus. Suurempi luovutusmäärä lisää mahdollisuutta havaita eroja plasman proteiineissa, jos niitä on.

Satunnaistaminen: Mukana olevat luovuttajat satunnaistetaan kolmeen luovuttajaryhmään suhteessa 1:1:1. Satunnaistaminen suoritetaan lohkosatunnaistuksena, jonka lohkokoko vaihtelee välillä 3–12.

• Ryhmä 1: "Usein plasmaluovuttajat". Luovuttajat luovuttavat 650 ml plasmaa (lukuun ottamatta antikoagulanttia) plasmafereesillä kolme kertaa kahden viikon välein; Minimi luovutusväli on 96 tuntia.
• Ryhmä 2: "Tavalliset plasmaluovuttajat". Luovuttaja luovuttaa 650 ml plasmaa (lukuun ottamatta antikoagulanttia) plasmafereesillä kerran 14 päivässä.
• Ryhmä 3 (kontrolli): "Säännölliset kokoverenluovuttajat". Luovuttaja luovuttaa 450 ml (405-495 ml) kokoverta kolmen kuukauden välein.

Luovuttajien on täytettävä plasma- ja verenluovutuskriteerit jokaisella luovutuskäynnillä Euroopan neuvoston ohjeen "Verikomponenttien valmistus-, käyttö- ja laadunvarmistusopas" ja kansallisen "Veileder i transfusjonsmedisin" mukaisesti.

Näytteen kokolaskenta:

Näytteen koko laskettiin olettaen, että ennen luovutuksia TSP (62-78 g/l) ja IgG (6,1-14,9) g/L) ovat vertailuvälien sisällä. Innlandet Hospital Trustin verenluovuttajilla TSP:n ja IgG:n standardipoikkeamat ovat noin 4 ja 2 g/l. Asetamme TSP:n non-inferiority-rajaksi 2,5 ja IgG:ksi 1,25 g/l. Oletimme myös, että keskeyttämisaste on jopa 20 %. Näiden oletusten mukaan vaadimme otoskoon 40 kustakin luovuttajaryhmästä (32 osallistujaa, jotka voidaan ottaa mukaan analyyseihin kussakin tutkimusryhmässä). Toisin sanoen, jos tavallisen ja kokeellisen hoidon välillä ei todellakaan ole eroa, tarvitaan 32 potilasta ryhmää kohden ollakseen 80 % varmoja siitä, että yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin alaraja (tai vastaavasti 90 % kaksi- sivuinen luottamusväli) ylittää non-inferiority-rajan -2,5 (TSP) tai -1,25 (IgG).

Tietojen analysointi: Tiedot analysoidaan sekä hoitotarkoituksen että protokollakohtaisen lähestymistavan perusteella. Tutkimuksen päätulos tulee protokollakohtaisista analyyseistä, joihin sisällytetään tutkimukseen osallistujat, jotka suorittavat vähintään 90 % suunnitelluista luovutuksista. Keskimääräistä eroa TSP:n, IgG:n ja muiden biomarkkerien seurannan ja Hopkinsin oireiden tarkistuslistan pisteiden välillä verrataan luovutusryhmien välillä käyttämällä t-testejä tai muita sopivia menetelmiä (regressiomallit tai ANOVA). Coxin suhteellisissa vaaramalleissa vertaamme myös aikaa haittatapahtumiin ja/tai keskeyttämiseen tutkimusryhmien välillä.

Yleistetyissä lineaarisissa sekavaikutusmalleissa arvioimme luovutusten ajan (10 aikapistettä) ja tutkimusryhmien välistä vuorovaikutusta TSP:n, IgG:n ja muiden toissijaisten tulosten pitoisuuksista. Näissä analyyseissä mallinnetaan biomarkkeripitoisuuksien liikeradat eri tutkimusryhmien välillä. Tilastolliset analyysit ovat sokkoutuneet ryhmäidentiteetin suhteen. Käytämme Stataa ja R:tä näihin analyyseihin. Teemme yksityiskohtaisen analyysisuunnitelman ennen tutkimuksen päätulosten analysointia.