Wpływ częstotliwości dawstwa na zdrowie dawcy u dawców krwi oddających osocze za pomocą plazmaferezy

Osocze jest największym pojedynczym składnikiem krwi i stanowi około 55% całkowitej objętości krwi. Przenosi komórkowe części krwi i składa się w 90% z wody, ponad 1000 różnych białek i innych substancji, takich jak minerały, hormony, lipidy i witaminy. Osocze jest ważne dla ciśnienia osmotycznego, objętości wewnątrznaczyniowej i krążenia hormonów, elektrolitów i białek.

Zebrane osocze może być użyte jako świeżo mrożone osocze do transfuzji lub jako osocze do frakcjonowania. Osocze wysłane do frakcjonowania jest dalej przetwarzane na oczyszczone białka terapeutyczne zwane produktami leczniczymi pochodzącymi z osocza (PDMP). Przykładami PDMP są albuminy, immunoglobuliny, czynniki krzepnięcia krwi, takie jak kompleks protrombiny, oraz inhibitory proteazy, takie jak α1-antytrypsyna. PDMP stosuje się w leczeniu pacjentów z wieloma różnymi chorobami, na przykład chorobami wrodzonymi, takimi jak ciężki złożony niedobór odporności, niedobór α1-antytrypsyny lub hemofilia. Leczenie PDMP często trwa przez całe życie. Osocze stosowane w transfuzji i PDMP zostały niedawno dodane do Modelowej Listy Podstawowych Leków WHO, podkreślając znaczenie tych produktów. Zapotrzebowanie na osocze i PDMP rośnie na całym świecie.

Stany Zjednoczone odpowiadają za 70% światowego źródła plazmy. Komercyjny przemysł osocza często polega na płatnych dawcach osocza o wysokiej częstotliwości, co rodzi kilka pytań etycznych i obaw dotyczących zdrowia dawcy. Norweskie zaopatrzenie w krew opiera się na dobrowolnych nieodpłatnych dawcach krwi (VNRBD), co oznacza, że ​​osoba oddaje krew, osocze lub składniki komórkowe z własnej woli i nie otrzymuje za to zapłaty, co jest uważane za najbezpieczniejsze i najbardziej trwałe zaopatrzenie w krew.

Obecne zalecenia dopuszczają maksymalnie 33 donacje osocza rocznie w odstępie co najmniej 96 godzin. Objętość pobrania dla każdej plazmaferezy opiera się na oszacowaniu całkowitej objętości krwi obliczonej zgodnie ze wzorem ICSH i nigdy nie może przekraczać 880 ml osocza. Częstotliwość donacji jest dostosowywana po pomiarze całkowitego białka surowicy (TSP), które jest wymagane przy pierwszym pobraniu i mierzone co najmniej raz w roku, a także immunoglobuliny G (IgG) w surowicy, które należy mierzyć co najmniej raz w roku oprócz co co piąta darowizna. TSP nie może być mniejsze niż 60 g/l, a IgG nie może być mniejsze niż 6,0 g/l. Wcześniejsze krajowe wytyczne obowiązujące w Norwegii zezwalały na oddawanie osocza w ilości 650 ml na każde pobranie, do 15 l osocza rocznie i co najmniej 2-tygodniowe odstępy między donacjami. W Innlandet Hospital Trust obecnie dawcy po aferezie oddają krew co 4 tygodnie lub rzadziej, a w 2019 roku wykonano tylko 324 plazmaferezy.

Wpływ donacji osocza o wysokiej częstotliwości na skład białek osocza i zdrowie dawcy nie został dokładnie zbadany. Chociaż dawstwo osocza o wysokiej częstotliwości wiąże się z niższymi poziomami białka w osoczu, bezpieczeństwo dawcy zostało zapewnione poprzez monitorowanie stężeń TSP i IgG w celu dostosowania częstotliwości dawstwa. W badaniu przekrojowym argumentowano za bezpieczeństwem długotrwałej intensywnej plazmaferezy dawcy do 45 l osocza rocznie pod względem odporności, metabolizmu krwinek czerwonych i żelaza oraz markerów ryzyka sercowo-naczyniowego. W innym badaniu przekrojowym wykorzystano połączone próbki osocza z różnych krajów z różnymi częstotliwościami pobierania próbek i ich objętościami. W tym badaniu odkryli jednak, że oddawanie osocza o wysokiej częstotliwości i dużej objętości wiązało się z ograniczoną zdolnością białek osocza, zwłaszcza immunoglobulin, do powrotu do normalnego poziomu fizjologicznego. Ponadto poziomy białek osocza były znacznie niższe u dawców poddawanych częstej plazmaferezie niż w grupie kontrolnej. Nie wiadomo, w jaki sposób te różnice w stężeniu białka są związane ze zdrowiem dawców.

Hipotezy Stawiamy hipotezę, że oddawanie osocza z dużą częstotliwością, do 96 godzin, nie jest gorsze od oddawania osocza co 2 tygodnie i kontrole dotyczące zdrowia dawcy mierzonego różnicami w stężeniach TSP i IgG oraz różnych specyficznych białek osocza. Stawiamy również hipotezę, że u dawców osocza o wysokiej częstotliwości nie obserwuje się zwiększonego poziomu markerów zapalenia i stresu psychicznego w porównaniu z dawcami osocza co 2 tygodnie i grupą kontrolną.

Projekt badania: Randomizowane, kontrolowane badanie non-inferiority z udziałem 120 męskich dawców krwi, którzy zostaną losowo przydzieleni do oddawania osocza lub krwi z różną częstotliwością w Centrum Krwiodawstwa Innlandet Hospital Trust; Lokalizacje banków krwi obejmują Lillehammer, Hamar i Elverum w ciągu 16-tygodniowego okresu interwencji i 4-tygodniowego okresu obserwacji. Zapisy uczestników rozpoczną się wiosną 2022 r., a darowizny rozpoczną się jak najszybciej po zakończeniu rekrutacji.

Wybraliśmy standardową objętość oddania osocza wynoszącą 650 ml osocza bez antykoagulantu, co stanowi maksymalną objętość oddania osocza zgodnie z wcześniejszymi wytycznymi krajowymi. Większa objętość donacji zwiększy możliwość wykrycia różnicy w białkach osocza, jeśli taka istnieje.

Randomizacja: uwzględnieni dawcy zostaną losowo przydzieleni do trzech grup dawców w stosunku 1:1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona jako randomizacja blokowa ze zmienną wielkością bloku między 3 a 12.

• Grupa 1: „Części dawcy osocza”. Dawcy będą oddawać 650 ml osocza (bez antykoagulantu) przez plazmaferezę trzy razy co 2 tygodnie; minimalny odstęp między donacjami wynosi 96 godzin.
• Grupa 2: „Regularni dawcy osocza”. Dawcy będą oddawać 650 ml osocza (bez antykoagulantu) przez plazmaferezę raz na 14 dni.
• Grupa 3 (kontrolna): „Zwykli dawcy pełnej krwi”. Dawcy będą oddawać 450 ml (405-495 ml) pełnej krwi co 3 miesiące.

Dawcy muszą spełniać kryteria dotyczące osocza i krwi podczas każdej wizyty dawstwa, zgodnie z wytycznymi Rady Europy „Przewodnik po przygotowaniu, stosowaniu i zapewnianiu jakości składników krwi” oraz krajowym „Veileder i transfusjonsmedisin”.

Obliczenie wielkości próbki:

Liczebność próby obliczono przy założeniu, że przed donacjami TSP (62-78 g/L) i IgG (6,1-14,9 g/l) mieszczą się w przedziałach referencyjnych. Odchylenia standardowe TSP i IgG u dawców krwi w Innlandet Hospital Trust wynoszą odpowiednio około 4 i 2 g/l. Granicę równoważności dla TSP ustaliliśmy na 2,5, a dla IgG na 1,25 g/l. Przyjęliśmy również wskaźnik rezygnacji na poziomie do 20%. Zgodnie z tymi założeniami w każdej grupie dawców wymagana jest próba licząca 40 osób (32 uczestników, których można włączyć do analiz w każdej z badanych grup). Innymi słowy, jeśli naprawdę nie ma różnicy między leczeniem standardowym a eksperymentalnym, to wymaganych jest 32 pacjentów na grupę, aby mieć 80% pewności, że dolna granica jednostronnego 95% przedziału ufności (lub równoważnie 90% dwu- dwustronny przedział ufności) będzie powyżej granicy równoważności wynoszącej -2,5 (TSP) lub -1,25 (IgG).

Analiza danych: Dane zostaną przeanalizowane zarówno pod kątem zamiaru leczenia, jak i podejścia zgodnego z protokołem. Głównym wynikiem badania będą analizy per-protokołowe, w których uwzględnimy uczestników badania, którzy dokonali co najmniej 90% zaplanowanych dawstw. Średnia różnica między wartością wyjściową i kontrolną TSP, IgG, innych biomarkerów oraz punktacją listy kontrolnej objawów Hopkinsa zostanie porównana między grupami dawców, przy użyciu testów t lub innych odpowiednich metod (modele regresji lub ANOVA). W modelach proporcjonalnego hazardu Coxa porównamy również czas do wystąpienia zdarzeń niepożądanych i/lub rezygnacji między badanymi grupami.

W uogólnionych liniowych modelach efektów mieszanych oszacujemy interakcję między czasem (10 punktów czasowych) donacji i grupami badawczymi na stężeniach TSP, IgG i innych drugorzędnych wynikach. W tych analizach będziemy modelować trajektorie stężeń biomarkerów między różnymi grupami badawczymi. Analizy statystyczne będą zaślepione w odniesieniu do tożsamości grupowej. Do tych analiz użyjemy Stata i R. Sporządzimy szczegółowy plan analizy przed analizą głównych wyników badania.