L'effetto della frequenza della donazione sulla salute del donatore nei donatori di sangue che donano plasma mediante plasmaferesi

Il plasma è il componente singolo più grande del sangue e costituisce circa il 55% del volume totale del sangue. Trasporta le parti cellulari del sangue ed è costituito per il 90% da acqua, più di 1000 diverse proteine ​​e altre sostanze come minerali, ormoni, lipidi e vitamine. Il plasma è importante per la pressione osmotica, il volume intravascolare e la circolazione di ormoni, elettroliti e proteine.

Il plasma raccolto può essere utilizzato come plasma fresco congelato per trasfusioni o come plasma per frazionamento. Il plasma inviato per il frazionamento viene ulteriormente trasformato in proteine ​​terapeutiche purificate denominate medicinali derivati ​​dal plasma (PDMP). Esempi di PDMP sono l'albumina, le immunoglobuline, i fattori della coagulazione del sangue come il complesso protrombinico e gli inibitori della proteasi come l'α1-antitripsina. I PDMP sono usati per trattare pazienti con un'ampia varietà di malattie, ad esempio malattie congenite come l'immunodeficienza combinata grave, il deficit di α1-antitripsina o l'emofilia. Il trattamento con PDMP è spesso permanente. Il plasma utilizzato nelle trasfusioni e i PDMP sono stati recentemente aggiunti all'elenco modello dei farmaci essenziali dell'OMS, sottolineando l'importanza di questi prodotti. La domanda di plasma e PDMP è in aumento in tutto il mondo.

Gli Stati Uniti sono responsabili del 70% della fornitura mondiale di plasma di origine. L'industria commerciale del plasma fa spesso affidamento su donatori di plasma pagati e ad alta frequenza, il che solleva diverse questioni etiche e preoccupazioni sulla salute dei donatori. L'approvvigionamento di sangue della Norvegia si basa su donatori di sangue volontari non remunerati (VNRBD), il che significa che una persona dona sangue, plasma o componenti cellulari di sua spontanea volontà e non riceve alcun pagamento per questo, e questo è considerato il modo più sicuro e l'approvvigionamento di sangue più sostenibile.

Le attuali raccomandazioni consentono un massimo di 33 donazioni di plasma all'anno con un intervallo minimo di 96 ore. Il volume di raccolta per ciascuna plasmaferesi si basa su una stima del volume totale di sangue calcolato secondo la formula ICSH e non deve mai superare gli 880 mL di plasma. L'intervallo di donazione viene adeguato dopo la misurazione delle proteine ​​sieriche totali (TSP), che è richiesta alla prima donazione e misurata almeno una volta l'anno, così come l'immunoglobulina G sierica (IgG), che deve essere misurata almeno una volta l'anno oltre che a ogni quinta donazione. Il TSP non deve essere inferiore a 60 g/L e le IgG non devono essere inferiori a 6,0 g/L. Le precedenti linee guida nazionali in Norvegia consentivano donazioni di plasma di 650 ml di plasma ciascuna donazione, fino a 15 L di plasma ogni anno e un intervallo di donazione minimo di 2 settimane. All'Innlandet Hospital Trust, attualmente i donatori di aferesi donano ogni 4 settimane o più raramente e nel 2019 sono state eseguite solo 324 plasmaferesi.

L'impatto delle donazioni di plasma ad alta frequenza sulla composizione delle proteine ​​plasmatiche e sulla salute dei donatori non è stato esaminato a fondo. Sebbene la donazione di plasma ad alta frequenza sia associata a livelli più bassi di proteine ​​plasmatiche, la sicurezza del donatore è stata garantita monitorando le concentrazioni di TSP e IgG per regolare la frequenza della donazione. Uno studio trasversale ha sostenuto la sicurezza della plasmaferesi intensiva a lungo termine da donatore fino a 45 l di plasma all'anno in termini di immunità, globuli rossi e metabolismo del ferro e marcatori di rischio cardiovascolare. Un altro studio trasversale ha utilizzato campioni di plasma aggregati provenienti da diversi paesi con diverse frequenze di campionamento e volumi di campionamento. In questo studio, tuttavia, hanno scoperto che le donazioni di plasma ad alta frequenza e ad alto volume erano associate a una capacità limitata delle proteine ​​plasmatiche, in particolare delle immunoglobuline, di tornare ai normali livelli fisiologici. Inoltre, i livelli di proteine ​​plasmatiche erano sostanzialmente inferiori nei donatori sottoposti a frequenti plasmaferesi rispetto ai controlli. Non è chiaro come queste differenze nelle concentrazioni proteiche siano correlate alla salute dei donatori.

Ipotesi Ipotizziamo che la donazione di plasma ad alta frequenza fino a ogni 96 ore non sia inferiore rispetto alla donazione di plasma ogni 2 settimane e ai controlli relativi alla salute del donatore misurati dalle differenze nelle concentrazioni di TSP e IgG e di varie proteine ​​plasmatiche specifiche. Ipotizziamo inoltre che nei donatori di plasma ad alta frequenza non si osservino livelli aumentati di marcatori di infiammazione e disagio psicologico rispetto alla donazione di plasma ogni 2 settimane e ai controlli.

Disegno dello studio: studio controllato randomizzato di non inferiorità su 120 donatori di sangue di sesso maschile che saranno randomizzati a donare plasma con diversa frequenza di donazione o sangue presso il Blood Center, Innlandet Hospital Trust; Le sedi delle banche del sangue includono Lillehammer, Hamar ed Elverum per un periodo di intervento di 16 settimane e un periodo di follow-up di 4 settimane. L'iscrizione dei partecipanti inizierà nella primavera del 2022 e le donazioni inizieranno il prima possibile dopo il reclutamento.

Abbiamo scelto un volume standard di donazione di plasma di 650 ml di plasma escluso l'anticoagulante, che è il volume massimo di donazione di plasma secondo le precedenti linee guida nazionali. Un volume di donazione più elevato aumenterà la possibilità di rilevare una differenza nelle proteine ​​plasmatiche, se presente.

Randomizzazione: I donatori inclusi saranno randomizzati in tre gruppi di donatori in un rapporto 1:1:1. La randomizzazione verrà eseguita come randomizzazione a blocchi con una dimensione del blocco variabile tra 3 e 12.

• Gruppo 1: "Donatori di plasma frequenti". I donatori doneranno 650 ml di plasma (escluso l'anticoagulante) mediante plasmaferesi tre volte ogni 2 settimane; l'intervallo minimo di donazione è di 96 ore.
• Gruppo 2: "Donatori regolari di plasma". I donatori doneranno 650 ml di plasma (escluso l'anticoagulante) mediante plasmaferesi una volta ogni 14 giorni.
• Gruppo 3 (controllo): "Donatori regolari di sangue intero". I donatori doneranno 450 ml (405-495 ml) di sangue intero ogni 3 mesi.

I donatori devono soddisfare i criteri per le donazioni di plasma e sangue ad ogni visita di donazione, secondo la linea guida del Consiglio d'Europa "Guida alla preparazione, uso e garanzia della qualità dei componenti del sangue" e la "Veileder i transfusjonsmedisin" nazionale.

Calcolo della dimensione del campione:

La dimensione del campione è stata calcolata assumendo che prima delle donazioni TSP (62-78 g/L) e IgG (6,1-14,9 g/L) rientrano negli intervalli di riferimento. Le deviazioni standard di TSP e IgG nei donatori di sangue presso l'Innlandet Hospital Trust sono rispettivamente di circa 4 e 2 g/L. Fissiamo il limite di non inferiorità per TSP a 2,5 e per IgG a 1,25 g/L. Abbiamo anche ipotizzato un tasso di abbandono fino al 20%. Secondo questi presupposti, richiediamo una dimensione del campione di 40 in ciascun gruppo di donatori (32 partecipanti che possono essere inclusi nelle analisi in ciascuno dei gruppi di studio). In altre parole, se non c'è davvero alcuna differenza tra il trattamento standard e quello sperimentale, allora 32 pazienti per gruppo devono essere sicuri all'80% che il limite inferiore di un intervallo di confidenza unilaterale del 95% (o equivalentemente un 90% di due intervallo di confidenza laterale) sarà superiore al limite di non inferiorità di -2,5 (TSP) o -1,25 (IgG).

Analisi dei dati: i dati saranno analizzati sia in base all'intento di trattare che all'approccio per protocollo. Il risultato principale dello studio proverrà dalle analisi per protocollo in cui includeremo i partecipanti allo studio che completano almeno il 90% delle donazioni programmate. La differenza media tra il basale e il follow-up di TSP, IgG, altri biomarcatori e i punteggi della lista di controllo dei sintomi di Hopkins saranno confrontati tra i gruppi di donazione, utilizzando test t o altri metodi appropriati (modelli di regressione o ANOVA). Nei modelli di rischio proporzionale di Cox confronteremo anche il tempo fino agli eventi avversi e/o agli abbandoni tra i gruppi di studio.

Nei modelli a effetti misti lineari generalizzati, stimeremo l'interazione tra il tempo (10 punti temporali) delle donazioni e dei gruppi di studio sulle concentrazioni di TSP, IgG e gli altri risultati secondari. In queste analisi, modelleremo le traiettorie delle concentrazioni di biomarcatori tra i diversi gruppi di studio. Le analisi statistiche saranno in cieco per quanto riguarda l'identità di gruppo. Useremo Stata e R per queste analisi. Faremo un piano dettagliato di analisi prima di analizzare i principali risultati dello studio.