Effekten af ​​donationshyppighed på donorsundhed hos bloddonorer, der donerer plasma ved plasmaferese

Plasma er den største enkeltbestanddel af blod og udgør omkring 55 % af det samlede blodvolumen. Det bærer de cellulære dele af blodet og består af 90 % vand, mere end 1000 forskellige proteiner og andre stoffer som mineraler, hormoner, lipider og vitaminer. Plasmaet er vigtigt for osmotisk tryk, intravaskulært volumen og cirkulation af hormoner, elektrolytter og proteiner.

Opsamlet plasma kan anvendes som frisk frosset plasma til transfusion eller som plasma til fraktionering. Plasma, der sendes til fraktionering, forarbejdes yderligere til oprensede terapeutiske proteiner kaldet plasma-afledte lægemidler (PDMP'er). Eksempler på PDMP'er er albumin, immunoglobuliner, blodkoagulationsfaktorer som prothrombinkompleks og proteaseinhibitorer som α1-antitrypsin. PDMP'er bruges til at behandle patienter med en lang række sygdomme, for eksempel medfødte sygdomme som svær kombineret immundefekt, α1-antitrypsin-mangel eller hæmofili. Behandling med PDMP'er er ofte livslang. Plasma brugt til transfusion og PDMP'er blev for nylig tilføjet til WHO's modelliste over essentielle lægemidler, hvilket understreger vigtigheden af ​​disse produkter. Efterspørgslen efter plasma og PDMP'er er stigende på verdensplan.

USA er ansvarlig for 70% af verdens kildeplasmaforsyning. Den kommercielle plasmaindustri er ofte afhængig af betalte, højfrekvente plasmadonorer, hvilket rejser adskillige etiske spørgsmål og bekymringer om donors sundhed. Norges blodforsyning er baseret på frivillige ikke-aflønnede bloddonorer (VNRBD), hvilket betyder, at en person giver blod, plasma eller cellulære komponenter af egen fri vilje og ikke modtager betaling for det, og dette anses for at være det sikreste og mest bæredygtig blodforsyning.

Nuværende anbefalinger tillader maksimalt 33 plasmadonationer om året med et minimumsinterval på 96 timer. Opsamlingsvolumenet for hver plasmaferese er baseret på et estimat af det samlede blodvolumen beregnet i henhold til ICSH-formlen og må aldrig overstige 880 ml plasma. Donationsintervallet justeres efter måling af totalt serumprotein (TSP), som kræves ved første donation og måles mindst årligt, samt serumimmunoglobulin G (IgG), som skal måles mindst årligt foruden kl. hver femte donation. TSP må ikke være mindre end 60 g/L, og IgG må ikke være mindre end 6,0 ​​g/L. De tidligere nationale retningslinjer i Norge tillod plasmadonationer på 650 ml plasma hver donation, op til 15 L plasma hvert år og minimum 2 ugers donationsinterval. Hos Innlandet Hospital Trust donerer i øjeblikket aferesedonorer hver 4. uge eller sjældnere, og der blev kun udført 324 plasmafereser i 2019.

Indvirkningen af ​​højfrekvente plasmadonationer på plasmaproteinsammensætning og donorsundhed er ikke blevet grundigt undersøgt. Selvom højfrekvent plasmadonation er forbundet med lavere plasmaproteinniveauer, er donorsikkerhed blevet sikret ved at overvåge koncentrationer af TSP og IgG for at justere donationsfrekvensen. Et tværsnitsstudie argumenterede for sikkerheden ved langvarig intensiv donorplasmaferese på op til 45 l plasma om året med hensyn til immunitet, metabolisme af røde blodlegemer og jern og kardiovaskulære risikomarkører. En anden tværsnitsundersøgelse brugte poolede plasmaprøver fra forskellige lande med forskellige prøveudtagningsfrekvenser og prøveudtagningsvolumener. I denne undersøgelse fandt de imidlertid, at højfrekvente og højvolumen plasmadonationer var forbundet med en begrænset evne for plasmaproteiner, især immunglobuliner, til at vende tilbage til normale fysiologiske niveauer. Endvidere var niveauer af plasmaproteiner væsentligt lavere hos donorer, der undergik hyppig plasmaferese, end hos kontroller. Hvordan disse forskelle i proteinkoncentrationer hænger sammen med donorernes helbred er usikkert.

Hypoteser Vi antager, at højfrekvent plasmadonation op til hver 96. time er non-inferior sammenlignet med plasmadonation hver 2. uge og kontroller vedrørende donorsundhed målt ved forskelle i koncentrationerne af TSP og IgG og forskellige specifikke plasmaproteiner. Vi antager også, at øgede niveauer af inflammationsmarkører og psykologisk lidelse ikke ses hos højfrekvente plasmadonorer sammenlignet med plasmadonation hver anden uge og kontroller.

Studiedesign: Non-inferiority randomiseret kontrolleret forsøg med 120 mandlige bloddonorer, som vil blive randomiseret til at donere plasma med forskellig donationsfrekvens eller blod på Blood Center, Innlandet Hospital Trust; Blodbankernes placeringer omfatter Lillehammer, Hamar og Elverum over en 16-ugers interventionsperiode og en 4-ugers opfølgningsperiode. Tilmelding af deltagere starter i foråret 2022 og donationer starter hurtigst muligt efter rekruttering.

Vi har valgt en standard plasmadonationsvolumen på 650 ml plasma eksklusiv antikoagulant, som er den maksimale plasmadonationsvolumen i henhold til de tidligere nationale retningslinjer. Et højere donationsvolumen vil øge muligheden for at påvise en forskel i plasmaproteiner, hvis der er nogen.

Randomisering: Inkluderede donorer vil blive randomiseret i tre donorgrupper i forholdet 1:1:1. Randomisering vil blive udført som blokrandomisering med en variabel blokstørrelse mellem 3 og 12.

• Gruppe 1: "Hyppige plasmadonorer". Donorer vil donere 650 ml plasma (ekskl. antikoagulant) ved plasmaferese tre gange hver anden uge; mindste donationsinterval er 96 timer.
• Gruppe 2: "Almindelige plasmadonorer". Donorer vil donere 650 ml plasma (eksklusive antikoagulant) ved plasmaferese én gang hver 14. dag.
• Gruppe 3 (kontrol): "Almindelige fuldblodsdonorer". Donorer vil donere 450 ml (405-495 ml) fuldblod hver 3. måned.

Donorer skal opfylde kriterier for plasma- og bloddonationer ved hvert donationsbesøg i henhold til Europarådets guideline "Vejledning til forberedelse, brug og kvalitetssikring af blodkomponenter" og den nationale "Veileder i transfusjonsmedisin".

Beregning af prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen blev beregnet under antagelse af, at før donationer TSP (62-78 g/L) og IgG (6,1-14,9 g/L) er inden for referenceintervaller. Standardafvigelserne for TSP og IgG hos bloddonorer på Innlandet Hospital Trust er henholdsvis ca. 4 og 2 g/L. Vi satte non-inferioritetsgrænsen for TSP til 2,5 og for IgG til 1,25 g/L. Vi antog også et frafald på op til 20 %. Ifølge disse antagelser kræver vi en stikprøvestørrelse på 40 i hver donorgruppe (32 deltagere, der kan indgå i analyserne i hver af undersøgelsesgrupperne). Med andre ord, hvis der virkelig ikke er nogen forskel mellem standard- og eksperimentel behandling, så kræves der 32 patienter pr. gruppe for at være 80 % sikre på, at den nedre grænse for et ensidigt 95 % konfidensinterval (eller tilsvarende en 90 % to- sidet konfidensinterval) vil være over non-inferioritetsgrænsen på -2,5 (TSP) eller -1,25 (IgG).

Dataanalyse: Data vil blive analyseret både ud fra en intention-to-treat og per-protokol tilgang. Hovedresultatet af undersøgelsen vil være fra de pr-protokolanalyser, hvor vi vil inkludere de undersøgelsesdeltagere, som gennemfører mindst 90 % af de planlagte donationer. Den gennemsnitlige forskel mellem baseline og opfølgning af TSP, IgG, andre biomarkører og scorerne på Hopkins symptom-tjeklisten vil blive sammenlignet mellem donationsgrupperne ved hjælp af t-tests eller andre passende metoder (regressionsmodeller eller ANOVA). I Cox proportional hazards modeller vil vi også sammenligne tiden indtil uønskede hændelser og/eller frafald mellem undersøgelsesgrupperne.

I generaliserede lineære mixed-effects-modeller vil vi estimere interaktionen mellem tidspunktet (10-tidspunkter) for donationer og undersøgelsesgrupper på koncentrationerne af TSP, IgG og de andre sekundære resultater. I disse analyser vil vi modellere banerne for biomarkørkoncentrationerne mellem de forskellige undersøgelsesgrupper. De statistiske analyser vil blive blændet med hensyn til gruppeidentitet. Vi vil bruge Stata og R til disse analyser. Vi vil lave en detaljeret analyseplan, før vi analyserer hovedresultaterne af undersøgelsen.