NSCLC患者のためのニボルマブとイピリムマブによるKRAS標的ワクチン

包含基準:

• -組織学的または細胞学的に証明された肺の腺癌は、米国癌合同委員会（AJCC）バージョン8に従って、局所進行/切除不能または転移性であると見なされ、この病期の前治療を受けていません。

  • 早期 NSCLC の前治療は許可されます。 -抗プログラム死（PD）リガンド療法（抗PD-L1療法）の少なくとも6か月後の進行性疾患（すなわち デュルバルマブ）は、ステージ III の疾患に対して許可されます。

• -反復生検に適した腫瘍病変が必要であり、ベースラインおよび治療時にアクセス可能な病変の腫瘍生検を受けることを患者が受け入れている必要があります 許容可能な臨床的リスクで病変を生検できる場合（主任研究者の判断による）。
• -RECIST v1.1で定義された測定可能な疾患。
• 6つのKRAS変異（KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G13D、またはKRAS G12R）のいずれかをワクチンに保有し、Clinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）認定の腫瘍または血漿ベースのゲノム検査プラットフォームで定義されているように、腫瘍で発現地元の研究所または研究者の中央研究所のいずれかを介して実行されます。
• 年齢は18歳以上。
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1（付録A）。
• 患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

マイクロリットル (mcL) マイクロリットル (uL)

• 白血球 ≥ 3,000/mcL
• リンパ球 > 500/mm3
• 絶対好中球数≧1,000/mcL
• 血小板≧75×103/uL
• ヘモグロビン≧8.0g/dL
• -総ビリルビン≤1.5 x ULN（文書化されたギルバート症候群の被験者の場合、< 2.0 x ULN）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（SGPT）≤2.5×ULN（肝転移が存在する場合、≤5×ULN）
• アルカリホスファターゼ ≤5.0 × ULN
• -クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 0.85 / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00 / 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、血清妊娠検査で陰性でなければなりません (最低感度 25 IU/L または同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG) 単位)。 WOCBP はセクション 4.6 で定義されています。 注: 患者の血清または尿の妊娠検査が陽性または不確定の場合は、試験に登録するために妊娠を除外するために超音波検査を行う必要があります。
• WOCBP は、登録時から治験薬による治療期間に加え、治験薬の 5 半減期と 4 週間 (排卵周期の期間) の間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治療終了後、合計5ヶ月。
• WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬による治療期間と治験薬の5半減期に加えて90日間（精子ターンオーバーの期間）、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治療終了後、合計7ヶ月。
• 体液の移動を防ぐために、他の方法に関係なく、性的に活発なすべての患者（男性および女性）が少なくとも1つのバリア避妊法を採用する必要があります.
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• -スクリーニング日から6か月以内に投与された補助化学療法または放射線療法の最後の投与

除外基準:

• -患者は、研究中に他の形態の全身または局所抗腫瘍療法を必要とすることが予想されます。
• 以下の処置または投薬のいずれか：

• 試験治療開始前2週間以内：

  • 免疫抑制用量の全身または局所コルチコステロイド（> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等物）。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの用量は、プレドニゾンと同等の 1 日あたり 10 mg 以下で、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。
  • 緩和または補助放射線またはガンマナイフ放射線手術。
  • 化学療法

• 試験治療開始前4週間以内：

  • -任意の研究中の細胞毒性薬。 4 週間または 5 半減期 (どちらか短い方) 以内の細胞毒性薬への曝露は禁止されています。 5 回の半減期が 4 週間未満の場合、治験用新薬 (IND) スポンサーとの合意が必須です。
  • 任意の調査デバイス
  • 生ウイルスを含む非腫瘍性ワクチン。 例としては、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、狂犬病、カルメット・ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが挙げられますが、これらに限定されません。 インフルエンザ、肺炎ワクチン（多糖類および抱合型）、コロナウイルス病 2019（COVID-19）ワクチンは許可されますが、治験責任医師は、予定された KRAS ペプチドワクチン接種の前後 7 日以内にワクチンを接種しないことを推奨しています。 .
  • アレルゲン減感作療法。
  • 成長因子。 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、エリスロポエチン
  • 大手術（腹腔神経叢ブロック、胆道ステント留置、および歯科治療、皮膚生検などのその他の小手術を除く）。

• -免疫療法剤による以前の治療歴のある患者（以下を含むがこれらに限定されない：インターロイキン2（IL-2）、インターフェロン、抗PD-L2、抗分化クラスター137（抗CD137）、抗酸化（ OX) 40 (抗 OX-40)、抗分化クラスター 40 (抗 CD40)、抗細胞傷害性 T リンパ球関連 (CTLA) 抗原 4 (抗 CTLA-4)、または抗リンパ球活性化遺伝子（LAG）3（抗LAG-3）抗体）。

  • -非転移性NSCLCに対する以前の抗PD-（L）1療法（つまり/デュルバルマブ）は、患者が病気の進行前に少なくとも6か月の治療を受けた場合に許可されます。

• -モノクローナル抗体または関連化合物、またはこれらの薬剤の成分に対する重度の過敏反応の病歴（例：ポリソルベート80を配合した薬物に対する重度の過敏反応の病歴）。

  • これには、以前の免疫療法剤が含まれます。治療の中止を必要とする以前の抗PD-L1治療による毒性のある患者は除外する必要があります。

• -未治療または症候性の脳転移。

  • -無症候性および治療が治療開始の少なくとも2週間前に完了し、ステロイドの投与が3.2.2の場合、研究で許可された治療された脳転移
• -アクティブな既知または疑われる自己免疫疾患があるか、過去2年間に全身療法が必要です。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
• -間質性肺疾患または（非感染性）肺臓炎の既知の病歴 ステロイドまたは現在の肺炎。
• 室内空気のパルスオキシメトリーが 90% 未満。
• 家庭用酸素の使用が必要です。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV1 / 2抗体）、B型肝炎、またはC型肝炎感染の既知の病歴があります。
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、転移性がん、または研究要件への準拠を制限する精神疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -過去5年間に別のがんまたは骨髄増殖性疾患と診断された患者。 ただし、表在性膀胱がん、非黒色腫皮膚がん、または治療を必要としない低悪性度の前立腺がんは除きます。
• 免疫不全の診断を受けています。
• -角膜同種移植片を含む、免疫抑制の必要性に関係なく、組織または臓器同種移植片の存在。 同種造血幹細胞移植の既往歴のある患者は除外されます。
• 治験責任医師が決定したその他の健全な医学的または精神医学的理由。
• -患者は、インフォームドコンセントに署名した時点で、研究手順または要件の順守を妨げる可能性のある違法薬物またはその他の薬物乱用（アルコールを含む）の常用者（「レクリエーション使用」を含む）です。
• -患者は何らかの理由で研究スケジュールに従うことを望まない、または従うことができません。
• -患者は妊娠中または授乳中です。