KRAS-målrettet vaccine med Nivolumab og Ipilimumab til patienter med NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bevist adenokarcinom i lungen, der anses for at være lokalt fremskreden/ikke-opererbar eller metastatisk i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8, som ikke har modtaget tidligere behandling for dette sygdomsstadium.

  • Forudgående behandling for tidligt stadium af NSCLC tilladt. Progressiv sygdom efter mindst 6 måneders anti-programmeret død (PD) ligandterapi (anti-PD-L1 terapi) (dvs. Durvalumab) til sygdomsstadie III er tilladt.

• Skal have tumorlæsioner, der er modtagelige for gentagen biopsi, og patientens accept af at få en tumorbiopsi af en tilgængelig læsion ved baseline og ved behandling, hvis læsionen kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko (som vurderet af Principal Investigator).
• Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1.
• Har en af ​​de seks KRAS-mutationer (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D eller KRAS G12R) i vaccine udtrykt i tumor som defineret af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret tumor- eller plasmabaseret genomisk testplatform udføres enten gennem et lokalt laboratorium eller gennem efterforskernes centrallaboratorium.
• Alder ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (bilag A).
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Mikroliter (mcL) Mikroliter (uL)

• Leukocytter ≥ 3.000/mcL
• Lymfocytter > 500/mm3
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
• Blodplader ≥ 75 × 103/uL
• Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 2,0 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom)
• aspartataminotransferase (AST) (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 2,5 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 5 x ULN)
• Alkalisk fosfatase ≤5,0 × ULN
• Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 / 72 x serumkreatinin i mg/dL

Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 / 72 x serum kreatinin i mg/dL

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin (HCG). WOCBP er defineret i afsnit 4.6. Bemærk: Hvis en patient har en positiv eller ubestemt serum- eller uringraviditetstest, skal der foretages en ultralydsundersøgelse for at udelukke graviditet for at blive prøvet.
• WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) fra indskrivningstidspunktet for varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider for undersøgelseslægemidler plus 4 uger (varighed af ægløsningscyklus) for i alt 5 måneder efter endt behandling.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider for undersøgelseslægemidler plus 90 dage (varighed af sædomsætning) i alt 7 måneder efter endt behandling.
• Mindst én barrierepræventionsmetode skal anvendes af alle seksuelt aktive patienter (mænd og kvinder), uanset andre metoder, for at forhindre overførsel af kropsvæsker.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Sidste dosis af adjuverende kemoterapi eller strålebehandling administreret inden for 6 måneder efter screeningsdatoen

Ekskluderingskriterier:

• Patienten forventes at have behov for enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under undersøgelsen.
• Enhver af følgende procedurer eller medicin:

• Inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Systemiske eller topiske kortikosteroider i immunsuppressive doser (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende). Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Palliativ eller adjuverende stråling eller radiokirurgi med gammakniv.
  • Kemoterapi

• Inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Ethvert cytotoksisk lægemiddel til undersøgelse. Eksponering for enhver cellegift inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) er forbudt. Hvis 5 halveringstider er kortere end 4 uger, er aftale med Investigational New Drug (IND) Sponsor obligatorisk.
  • Enhver undersøgelsesanordning
  • Ikke-onkologiske vacciner indeholdende levende virus. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Influenza-, lungebetændelsesvacciner (polysaccharid og konjugerede former) og Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)-vacciner vil være tilladt, men efterforskerne anbefaler, at forsøgspersoner ikke får nogen dosis vaccine inden for 7 dage før eller efter forsøgspersonernes planlagte KRAS-peptidvaccination .
  • Allergen hyposensibilisering terapi.
  • Vækstfaktorer, f.eks. granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin
  • Større kirurgi (ekskluderer plexus cøliaki, placering af galdestent og andre mindre procedurer såsom tandarbejde, hudbiopsi osv.).

• Patienter med tidligere behandling med immunterapimidler (herunder, men ikke begrænset til: Interleukin 2 (IL-2), interferon, anti-PD-L2, anti-cluster of differentiation 137 (anti-CD137), antioxidation ( OX) 40 (anti-OX-40), anti-cluster of differentiation 40 (anti-CD40), anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret (CTLA) antigen 4 (anti-CTLA-4) eller anti-lymfocytaktiverende gen (LAG) 3 (anti-LAG-3) antistoffer).

  • Forudgående anti-PD-(L)1-behandling for ikke-metastatisk NSCLC (dvs./Durvalumab) er tilladt, hvis patienten havde modtaget mindst 6 måneders behandling før sygdomsprogression.

• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for monoklonale antistoffer eller beslægtede forbindelser eller over for nogen af ​​disse midlers komponenter (f.eks. historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for lægemidler formuleret med polysorbat 80).

  • Dette inkluderer alle tidligere immunterapimidler; Patienter med toksicitet med tidligere anti-PD-L1-behandling, der kræver ophør af behandlingen, skal udelukkes.

• Ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser.

  • Behandlede hjernemetastaser tilladt i undersøgelsen, hvis asymptomatisk og terapi var afsluttet mindst 2 uger før behandlingsstart, og steroiddosering er som 3.2.2
• Har en aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, eller som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Kendt historie med interstitiel lungesygdom eller (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en pulsoximetri < 90 % på rumluft.
• Kræver brug af hjemmeilt.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV1/2-antistoffer), hepatitis B eller hepatitis C-infektion.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi, metastatisk cancer eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter, der er blevet diagnosticeret med en anden cancer eller myeloproliferativ lidelse inden for de sidste 5 år, bortset fra overfladisk blærekræft, ikke-melanom hudkræft eller lavgradig prostatacancer, der ikke kræver behandling.
• Har diagnosen immundefekt.
• Tilstedeværelse af ethvert vævs- eller organallograft, uanset behovet for immunsuppression, inklusive corneal allograft. Patienter med en historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation vil blive udelukket.
• Enhver anden fornuftig medicinsk eller psykiatrisk grund som bestemt af efterforskeren.
• Patienten er, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke, en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af alle ulovlige stoffer eller andet stofmisbrug (inklusive alkohol), der potentielt kan forstyrre overholdelse af undersøgelsesprocedurer eller -krav.
• Patienten er uvillig eller ude af stand til at følge undersøgelsesplanen af ​​en eller anden grund.
• Patienten er gravid eller ammer.