KRAS-gerichteter Impfstoff mit Nivolumab und Ipilimumab für Patienten mit NSCLC

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Adenokarzinom der Lunge, das gemäß Version 8 des American Joint Committee on Cancer (AJCC) als lokal fortgeschritten/nicht resezierbar oder metastasiert gilt, das keine vorherige Therapie für dieses Krankheitsstadium erhalten hat.

  • Vorherige Therapie bei NSCLC im Frühstadium erlaubt. Fortschreitende Erkrankung nach mindestens 6-monatiger Behandlung mit Liganden gegen den programmierten Tod (PD) (Anti-PD-L1-Therapie) (d. h. Durvalumab) im Stadium III der Erkrankung ist erlaubt.

• Muss Tumorläsionen haben, die einer wiederholten Biopsie zugänglich sind, und die Zustimmung des Patienten, eine Tumorbiopsie einer zugänglichen Läsion zu Studienbeginn und während der Behandlung zu haben, wenn die Läsion mit akzeptablem klinischem Risiko biopsiert werden kann (wie vom Hauptprüfarzt beurteilt).
• Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1.
• Haben Sie eine der sechs KRAS-Mutationen (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D oder KRAS G12R) im Impfstoff, der im Tumor exprimiert wird, wie von einer Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten tumor- oder plasmabasierten Genomtestplattform definiert entweder durch ein örtliches Labor oder durch das Zentrallabor der Untersucher durchgeführt.
• Alter ≥18 Jahre.
• Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang A).
• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

Mikroliter (mcL) Mikroliter (uL)

• Leukozyten ≥ 3.000/μl
• Lymphozyten > 500/mm3
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
• Blutplättchen ≥ 75 × 103/μl
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 2,0 x ULN für Probanden mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 x ULN)
• Alkalische Phosphatase ≤5,0 × ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 / 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 / 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin (HCG). WOCBP ist in Abschnitt 4.6 definiert. Hinweis: Wenn eine Patientin einen positiven oder unbestimmten Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest hat, muss ein Ultraschall durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen, um sich für die Studie anzumelden.
• WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit Studienmedikamenten plus 5 Halbwertszeiten der Studienmedikamente plus 4 Wochen (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. für insgesamt 7 Monate nach Abschluss der Behandlung.
• Mindestens eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung muss von allen sexuell aktiven Patientinnen (männlich und weiblich) unabhängig von anderen Methoden angewendet werden, um die Übertragung von Körperflüssigkeiten zu verhindern.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Letzte Dosis der adjuvanten Chemotherapie oder Strahlentherapie, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Datum verabreicht wurde

Ausschlusskriterien:

• Es wird erwartet, dass der Patient während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie benötigt.
• Eines der folgenden Verfahren oder Medikamente:

• Innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung:

  • Systemische oder topische Kortikosteroide in immunsuppressiven Dosen (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent). Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Palliative oder adjuvante Bestrahlung oder Gammamesser-Radiochirurgie.
  • Chemotherapie

• Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung:

  • Jedes zytotoxische Prüfpräparat. Die Exposition gegenüber Zytostatika innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) ist verboten. Wenn 5 Halbwertszeiten kürzer als 4 Wochen sind, ist eine Vereinbarung mit dem Investigational New Drug (IND) Sponsor erforderlich.
  • Jedes Untersuchungsgerät
  • Nicht-onkologische Impfstoffe, die lebende Viren enthalten. Beispiele sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Influenza-, Pneumonie-Impfstoffe (Polysaccharide und konjugierte Formen) und Impfstoffe gegen die Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind zulässig, die Ermittler empfehlen jedoch, dass die Probanden innerhalb von 7 Tagen vor oder nach der geplanten KRAS-Peptid-Impfung keine Impfdosis erhalten .
  • Allergenhyposensibilisierungstherapie.
  • Wachstumsfaktoren, z.B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Erythropoietin
  • Größere Operation (ausgenommen Zöliakie-Plexus-Blockade, Platzierung von Gallenstents und andere kleinere Eingriffe wie Zahnbehandlung, Hautbiopsie usw.).

• Patienten mit einer Vorbehandlung mit Immuntherapeutika in der Vorgeschichte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Interleukin 2 (IL-2), Interferon, Anti-PD-L2, Anti-Cluster of Differentiation 137 (Anti-CD137), Antioxidationsmittel ( OX) 40 (Anti-OX-40), Anti-Cluster of Differentiation 40 (Anti-CD40), Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes (CTLA) Antigen 4 (Anti-CTLA-4) oder Anti-Lymphozyten-aktivierendes Gen (LAG) 3 (anti-LAG-3) Antikörper).

  • Eine vorherige Anti-PD-(L)1-Therapie bei nicht-metastasiertem NSCLC (d. h./Durvalumab) ist zulässig, wenn der Patient vor dem Fortschreiten der Krankheit mindestens 6 Monate lang behandelt wurde.

• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder verwandte Verbindungen oder auf einen der Bestandteile dieser Wirkstoffe (z. B. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel, die mit Polysorbat 80 formuliert sind).

  • Dies schließt alle früheren Immuntherapeutika ein; Patienten mit Toxizität bei vorheriger Anti-PD-L1-Therapie, die eine Beendigung der Behandlung erfordern, müssen ausgeschlossen werden.

• Unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen.

  • Behandelte Hirnmetastasen wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie asymptomatisch waren und die Therapie mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgeschlossen war und die Steroiddosierung wie unter 3.2.2
• Hat eine aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erfordert hat. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
• Bekannte Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine Pulsoximetrie < 90 % der Raumluft.
• Erfordert die Verwendung von Sauerstoff zu Hause.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV1/2-Antikörper), Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, metastasierenden Krebs oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten, bei denen in den letzten 5 Jahren eine andere Krebserkrankung oder myeloproliferative Erkrankung diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von oberflächlichem Blasenkrebs, nicht-melanozytärem Hautkrebs oder niedriggradigem Prostatakrebs, der keiner Therapie bedarf.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
• Vorhandensein von Gewebe- oder Organallotransplantaten, unabhängig von der Notwendigkeit einer Immunsuppression, einschließlich Hornhaut-Allotransplantat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation werden ausgeschlossen.
• Jeder andere triftige medizinische oder psychiatrische Grund, wie vom Ermittler festgestellt.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) von illegalen Drogen oder anderen Substanzen (einschließlich Alkohol), die möglicherweise die Einhaltung der Studienverfahren oder -anforderungen beeinträchtigen könnten.
• Der Patient ist aus irgendeinem Grund nicht bereit oder nicht in der Lage, den Studienplan einzuhalten.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt.