Vaccino mirato al KRAS con nivolumab e ipilimumab per pazienti con NSCLC

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del polmone istologicamente o citologicamente provato ritenuto localmente avanzato/non resecabile o metastatico secondo la versione 8 dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), che non ha ricevuto una terapia precedente per questo stadio della malattia.

  • Permessa terapia precedente per NSCLC in fase iniziale. Malattia progressiva dopo almeno 6 mesi di terapia con ligando anti-morte programmata (PD) (terapia anti-PD-L1) (es. Durvalumab) per la malattia in stadio III è consentito.

• Deve avere lesioni tumorali suscettibili di biopsia ripetuta e l'accettazione da parte del paziente di sottoporsi a una biopsia tumorale di una lesione accessibile al basale e durante il trattamento se la lesione può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (come giudicato dal ricercatore principale).
• Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1.
• Avere una delle sei mutazioni KRAS (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D o KRAS G12R) nel vaccino espresso nel tumore come definito da una piattaforma di test genomici basati sul tumore o sul plasma certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) eseguita attraverso un laboratorio locale o attraverso il laboratorio centrale dei ricercatori.
• Età ≥18 anni.
• Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice A).
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Microlitri (mcL) Microlitri (uL)

• Leucociti ≥ 3.000/mcL
• Linfociti > 500/mm3
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
• Piastrine ≥ 75 × 103/uL
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 2,0 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert documentata)
• aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)(SGPT)≤ 2,5 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN)
• Fosfatasi alcalina ≤5,0 × ULN
• Creatinina ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 / 72 x creatinina sierica in mg/dL

CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 / 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (HCG). Il WOCBP è definito nella Sezione 4.6. Nota: se una paziente ha un test di gravidanza su siero o urina positivo o indeterminato, è necessario eseguire un'ecografia per escludere la gravidanza per iscriversi al processo.
• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 4 settimane (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 7 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Almeno un metodo contraccettivo di barriera deve essere utilizzato da tutti i pazienti sessualmente attivi (maschi e femmine), indipendentemente dagli altri metodi, per impedire il trasferimento di fluidi corporei.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Ultima dose di chemioterapia o radioterapia adiuvante somministrata entro 6 mesi dalla data di screening

Criteri di esclusione:

• Si prevede che il paziente richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio.
• Una delle seguenti procedure o farmaci:

• Entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Corticosteroidi sistemici o topici a dosi immunosoppressive (> 10 mg/die di prednisone o equivalente). Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Radiazioni palliative o adiuvanti o radiochirurgia gamma knife.
  • Chemioterapia

• Entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Qualsiasi farmaco citotossico sperimentale. L'esposizione a qualsiasi farmaco citotossico entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) è vietata. Se 5 emivite sono inferiori a 4 settimane, è obbligatorio l'accordo con Investigational New Drug (IND) Sponsor.
  • Qualsiasi dispositivo investigativo
  • Vaccini non oncologici contenenti virus vivi. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. Saranno consentiti i vaccini contro l'influenza, la polmonite (polisaccaridi e forme coniugate) e i vaccini contro la malattia da corona virus 2019 (COVID-19), tuttavia gli investigatori raccomandano che i soggetti non ricevano alcuna dose di vaccino entro 7 giorni prima o dopo la vaccinazione programmata del peptide KRAS dei soggetti .
  • Terapia di iposensibilizzazione allergenica.
  • Fattori di crescita, ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagici (GM-CSF), eritropoietina
  • Chirurgia maggiore (esclude il blocco del plesso celiaco, il posizionamento di stent biliari e altre procedure minori come il lavoro dentale, la biopsia cutanea, ecc.).

• Pazienti con una storia di precedente trattamento con agenti immunoterapici (inclusi, ma non limitati a: interleuchina 2 (IL-2), interferone, anti-PD-L2, anti-cluster di differenziazione 137 (anti-CD137), anti-ossidazione ( OX) 40 (anti-OX-40), anti-cluster di differenziazione 40 (anti-CD40), antigene anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA) 4 (anti-CTLA-4) o gene attivante anti-linfociti (LAG) 3 (anticorpi anti-LAG-3).

  • È consentita una precedente terapia anti-PD-(L)1 per NSCLC non metastatico (ad es./Durvalumab) se il paziente ha ricevuto almeno 6 mesi di terapia prima della progressione della malattia.

• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale o composti correlati o a uno qualsiasi dei componenti di questi agenti (ad esempio, anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a farmaci formulati con polisorbato 80).

  • Ciò include qualsiasi precedente agente immunoterapico; devono essere esclusi i pazienti che presentano tossicità con una precedente terapia anti-PD-L1 che richiede l'interruzione del trattamento.

• Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche.

  • Metastasi cerebrali trattate consentite nello studio se asintomatiche e la terapia è stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e il dosaggio di steroidi è come 3.2.2
• Ha una malattia autoimmune attiva nota o sospetta o che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Storia nota di malattia polmonare interstiziale o di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha una pulsossimetria <90% in aria ambiente.
• Richiede l'uso di ossigeno domiciliare.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV1/2), epatite B o infezione da epatite C.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca, cancro metastatico o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti a cui è stato diagnosticato un altro tumore o disturbo mieloproliferativo negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma superficiale della vescica, tumori cutanei non melanoma o carcinoma prostatico di basso grado che non richiedono terapia.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• Presenza di qualsiasi allotrapianto di tessuto o organo, indipendentemente dalla necessità di immunosoppressione, incluso l'allotrapianto di cornea. Saranno esclusi i pazienti con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• Qualsiasi altro valido motivo medico o psichiatrico determinato dall'Investigatore.
• Il paziente è, al momento della firma del consenso informato, un utente regolare (incluso "uso ricreativo") di qualsiasi droga illecita o abuso di altre sostanze (incluso l'alcol) che potrebbe potenzialmente interferire con l'aderenza alle procedure o ai requisiti dello studio.
• - Il paziente non vuole o non è in grado di seguire il programma di studio per qualsiasi motivo.
• La paziente è incinta o sta allattando.