Vacina direcionada a KRAS com nivolumab e ipilimumab para pacientes com NSCLC

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma do pulmão comprovado histologicamente ou citologicamente considerado localmente avançado/irressecável ou metastático de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) versão 8, que não recebeu terapia anterior para este estágio da doença.

  • Permitida terapia prévia para NSCLC em estágio inicial. Doença progressiva após pelo menos 6 meses de terapia com ligante anti-morte programada (PD) (terapia anti-PD-L1) (ou seja, Durvalumab) para doença em estágio III é permitido.

• Deve ter lesões tumorais passíveis de biópsia repetida e aceitação do paciente para fazer uma biópsia tumoral de uma lesão acessível na linha de base e no tratamento se a lesão puder ser biopsiada com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo Investigador Principal).
• Doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.
• Ter uma das seis mutações KRAS (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D ou KRAS G12R) na vacina expressa no tumor, conforme definido por uma plataforma de testes genômicos baseados em tumor ou plasma certificados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) realizada através de um laboratório local ou através do laboratório central dos investigadores.
• Idade ≥18 anos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Apêndice A).
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

Microlitros (mcL) Microlitros (uL)

• Leucócitos ≥ 3.000/mcL
• Linfócitos > 500/mm3
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
• Plaquetas ≥ 75 × 103/uL
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 2,0 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada)
• aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (se houver metástases hepáticas, ≤ 5 x LSN)
• Fosfatase alcalina ≤5,0 × LSN
• Creatinina ≤1,5 ​​× ULN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica em mg/dL

CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica em mg/dL

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana (HCG). WOCBP é definido na Seção 4.6. Nota: Se um paciente tiver um teste de gravidez de soro ou urina positivo ou indeterminado, um ultrassom deve ser feito para descartar a gravidez para se inscrever no estudo.
• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição para a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 4 semanas (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) por um total de 7 meses após a conclusão do tratamento.
• Pelo menos um método contraceptivo de barreira deve ser empregado por todos os pacientes sexualmente ativos (homens e mulheres), independentemente de outros métodos, para evitar a transferência de fluidos corporais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Última dose de quimioterapia ou radioterapia adjuvante administrada dentro de 6 meses da data de triagem

Critério de exclusão:

• Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo.
• Qualquer um dos seguintes procedimentos ou medicamentos:

• Dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo:

  • Corticoides sistêmicos ou tópicos em doses imunossupressoras (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • Radiação paliativa ou adjuvante ou radiocirurgia com faca gama.
  • Quimioterapia

• Dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo:

  • Qualquer droga citotóxica experimental. A exposição a qualquer droga citotóxica dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) é proibida. Se 5 meias-vidas forem menores que 4 semanas, é obrigatório o acordo com o Patrocinador de Novo Fármaco em Investigação (IND).
  • Qualquer dispositivo de investigação
  • Vacinas não oncológicas contendo vírus vivos. Os exemplos incluem, entre outros, os seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra a febre tifóide. Vacinas contra influenza, pneumonia (formas polissacarídicas e conjugadas) e vacinas contra a doença do vírus corona 2019 (COVID-19) serão permitidas, no entanto, os investigadores recomendam que os indivíduos não recebam nenhuma dose da vacina dentro de 7 dias antes ou depois da vacinação programada com peptídeo KRAS. .
  • Terapia de hipossensibilização alergênica.
  • Fatores de crescimento, por ex. fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoietina
  • Cirurgia de grande porte (exclui bloqueio do plexo celíaco, colocação de stent biliar e outros procedimentos menores, como trabalho odontológico, biópsia de pele, etc.).

• Pacientes com histórico de tratamento anterior com agentes de imunoterapia (incluindo, mas não limitado a: Interleucina 2 (IL-2), interferon, anti-PD-L2, anti-cluster de diferenciação 137 (anti-CD137), anti-oxidação ( OX) 40 (anti-OX-40), anti-cluster de diferenciação 40 (anti-CD40), antígeno 4 anti-citotóxico associado a linfócitos T (CTLA) (anti-CTLA-4) ou gene ativador de anti-linfócito (LAG) 3 (anti-LAG-3) anticorpos).

  • A terapia anti-PD-(L)1 anterior para NSCLC não metastático (isto é,/Durvalumabe) é permitida se o paciente tiver recebido pelo menos 6 meses de terapia antes de ter progressão da doença.

• História de reação de hipersensibilidade grave a quaisquer anticorpos monoclonais ou compostos relacionados ou a qualquer um dos componentes desses agentes (por exemplo, história de reações de hipersensibilidade graves a medicamentos formulados com polissorbato 80).

  • Isso inclui quaisquer agentes de imunoterapia anteriores; pacientes com toxicidade com terapia anterior anti-PD-L1 que requerem a interrupção do tratamento devem ser excluídos.

• Metástases cerebrais não tratadas ou sintomáticas.

  • Metástases cerebrais tratadas são permitidas no estudo se assintomáticas e a terapia foi concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento e a dosagem de esteroides é conforme 3.2.2
• Tem uma doença autoimune ativa conhecida ou suspeita ou que necessitou de terapia sistêmica nos últimos 2 anos. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• História conhecida de doença pulmonar intersticial ou de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou pneumonite atual.
• Tem uma oximetria de pulso < 90% em ar ambiente.
• Requer o uso de oxigênio doméstico.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), hepatite B ou hepatite C.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca, câncer metastático ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes que foram diagnosticados com outro câncer ou distúrbio mieloproliferativo nos últimos 5 anos, exceto câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata de baixo grau que não requer terapia.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência.
• Presença de aloenxerto de qualquer tecido ou órgão, independentemente da necessidade de imunossupressão, inclusive aloenxerto de córnea. Serão excluídos pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Qualquer outra razão médica ou psiquiátrica sólida, conforme determinado pelo Investigador.
• O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou abuso de outras substâncias (incluindo álcool) que possam interferir na adesão aos procedimentos ou requisitos do estudo.
• O paciente não quer ou não consegue seguir o cronograma do estudo por qualquer motivo.
• A paciente está grávida ou amamentando.