KRAS-cílená vakcína s nivolumabem a ipilimumabem pro pacienty s NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom plic považovaný za lokálně pokročilý/neresekovatelný nebo metastatický podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) verze 8, který dosud nebyl léčen pro toto stadium onemocnění.

  • Předchozí léčba časného stadia NSCLC povolena. Progresivní onemocnění po alespoň 6 měsících terapie ligandem proti programované smrti (PD) (terapie anti-PD-L1) (tj. Durvalumab) pro onemocnění stadia III je povolen.

• Musí mít nádorové léze přístupné opakované biopsii a souhlas pacienta s provedením biopsie nádoru přístupné léze na začátku a během léčby, pokud lze lézi biopsii provést s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení hlavního zkoušejícího).
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
• Mít jednu ze šesti mutací KRAS (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D nebo KRAS G12R) ve vakcíně exprimované v nádoru, jak je definováno certifikovanou platformou pro testování nádorů nebo plazmy v rámci Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA) prováděny buď prostřednictvím místní laboratoře, nebo prostřednictvím centrální laboratoře vyšetřovatelů.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha A).
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

mikrolitry (mcL) mikrolitry (uL)

• Leukocyty ≥ 3 000/mcL
• Lymfocyty > 500/mm3
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
• Krevní destičky ≥ 75 × 103/ul
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 2,0 x ULN pro subjekty s prokázaným Gilbertovým syndromem)
• aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)(SGPT) ≤ 2,5 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 × ULN)
• Alkalická fosfatáza ≤5,0 × ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 / 72 x sérový kreatinin v mg/dl

Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 / 72 x sérový kreatinin v mg/dl

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu (HCG). WOCBP je definován v části 4.6. Poznámka: Pokud má pacientka pozitivní nebo neurčitý těhotenský test v séru nebo moči, je nutné provést ultrazvuk, aby se vyloučilo těhotenství, aby se mohla zařadit do studie.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(ů) plus 4 týdny (trvání ovulačního cyklu) pro celkem 5 měsíců po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku(léků) plus 90 dní (trvání obratu spermií) celkem 7 měsíců po ukončení léčby.
• Alespoň jednu bariérovou metodu antikoncepce musí používat všichni sexuálně aktivní pacienti (muži i ženy), bez ohledu na jiné metody, aby se zabránilo přenosu tělesných tekutin.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Poslední dávka adjuvantní chemoterapie nebo radiační terapie podaná do 6 měsíců od data screeningu

Kritéria vyloučení:

• Očekává se, že pacient bude během studie potřebovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie.
• Jakýkoli z následujících postupů nebo léků:

• Do 2 týdnů před zahájením studijní léčby:

  • Systémové nebo topické kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Paliativní nebo adjuvantní záření nebo radiochirurgie gama nožem.
  • Chemoterapie

• Během 4 týdnů před zahájením studijní léčby:

  • Jakýkoli testovaný cytotoxický lék. Expozice jakémukoli cytotoxickému léku během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) je zakázána. Pokud je 5 poločasů kratších než 4 týdny, je nutná dohoda se sponzorem Investigational New Drug (IND).
  • Jakékoli vyšetřovací zařízení
  • Neonkologické vakcíny obsahující živý virus. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti chřipce, pneumonii (polysacharidové a konjugované formy) a vakcíny proti Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) budou povoleny, ale vyšetřovatelé doporučují, aby subjekty nedostaly žádnou dávku vakcíny během 7 dnů před nebo po plánovaném očkování subjektů proti KRAS peptidu. .
  • Alergenová hyposenzibilizační terapie.
  • Růstové faktory, např. faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), erytropoetin
  • Velký chirurgický zákrok (nezahrnuje blokádu celiakálního plexu, umístění biliárního stentu a další drobné zákroky, jako je zubní práce, biopsie kůže atd.).

• Pacienti s anamnézou předchozí léčby imunoterapeutickými látkami (včetně, ale bez omezení na: Interleukin 2 (IL-2), interferon, anti-PD-L2, anti-shluk diferenciace 137 (anti-CD137), antioxidační ( OX) 40 (anti-OX-40), anti-shluk diferenciace 40 (anti-CD40), anti-cytotoxický T-lymfocyty asociovaný (CTLA) antigen 4 (anti-CTLA-4) nebo anti-lymfocyty aktivující gen (LAG) 3 (anti-LAG-3) protilátky).

  • Předchozí léčba anti-PD-(L)1 u nemetastatického NSCLC (tj./Durvalumab) je povolena, pokud pacient dostával léčbu alespoň 6 měsíců před progresí onemocnění.

• Závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze na jakékoli monoklonální protilátky nebo příbuzné sloučeniny nebo na kteroukoli složku těchto látek (např. anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na léky formulované s polysorbátem 80).

  • To zahrnuje jakákoli předchozí imunoterapeutická činidla; pacienti s toxicitou po předchozí léčbě anti-PD-L1 vyžadující ukončení léčby musí být vyloučeni.

• Neléčené nebo symptomatické mozkové metastázy.

  • Léčené mozkové metastázy byly ve studii povoleny, pokud byla asymptomatická a léčba byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby a dávkování steroidů je jako 3.2.2
• Má aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
• Má pulzní oxymetrii < 90 % na vzduchu v místnosti.
• Vyžaduje použití domácího kyslíku.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV1/2 protilátky), hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, metastatická rakovina nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo shodu s požadavky studie.
• Pacienti, u kterých byla v posledních 5 letech diagnostikována jiná rakovina nebo myeloproliferativní porucha, kromě povrchové rakoviny močového měchýře, nemelanomové rakoviny kůže nebo rakoviny prostaty nízkého stupně nevyžadující léčbu.
• Má diagnózu imunodeficience.
• Přítomnost jakéhokoli tkáňového nebo orgánového aloštěpu, bez ohledu na potřebu imunosuprese, včetně rohovkového aloštěpu. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk budou vyloučeni.
• Jakýkoli jiný zdravý lékařský nebo psychiatrický důvod, který určí vyšetřovatel.
• Pacient je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo jiných návykových látek (včetně alkoholu), které by mohly potenciálně narušovat dodržování studijních postupů nebo požadavků.
• Pacient z jakéhokoli důvodu nechce nebo není schopen dodržovat studijní plán.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.