Szczepionka ukierunkowana na KRAS z niwolumabem i ipilimumabem dla pacjentów z NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak płuc uznany za miejscowo zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy zgodnie z wersją 8 American Joint Committee on Cancer (AJCC), który nie otrzymał wcześniejszej terapii na ten etap choroby.

  • Dozwolona wcześniejsza terapia NSCLC we wczesnym stadium. Postęp choroby po co najmniej 6 miesiącach leczenia ligandem anty-programowanej śmierci (PD) (terapia anty-PD-L1) (tj. Durwalumab) w III stadium choroby jest dozwolone.

• Muszą występować zmiany nowotworowe nadające się do powtórnej biopsji oraz zgoda pacjenta na wykonanie biopsji guza dostępnej zmiany na początku badania iw trakcie leczenia, jeśli zmiana może zostać poddana biopsji przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (według oceny głównego badacza).
• Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1.
• Mieć jedną z sześciu mutacji KRAS (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D lub KRAS G12R) w szczepionce wyrażonej w guzie, zgodnie z definicją zatwierdzoną przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) certyfikowaną platformę do badań genomicznych guzów lub osocza przeprowadzane przez lokalne laboratorium lub przez laboratorium centralne badaczy.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Załącznik A).
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Mikrolitry (ml) Mikrolitry (ul)

• Leukocyty ≥ 3000/ml
• Limfocyty > 500/mm3
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
• Płytki krwi ≥ 75 × 103/ul
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (< 2,0 x GGN u osób z udokumentowanym zespołem Gilberta)
• aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 × GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN)
• Fosfataza alkaliczna ≤5,0 × GGN
• Kreatynina ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

CrCl u kobiet = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00 / 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG). WOCBP zdefiniowano w rozdziale 4.6. Uwaga: jeśli pacjentka ma pozytywny lub nieokreślony wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu, należy wykonać badanie ultrasonograficzne, aby wykluczyć ciążę i zapisać się na badanie.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia na czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 4 tygodnie (czas trwania cyklu owulacyjnego) dla łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) przez łącznie 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Co najmniej jedna barierowa metoda antykoncepcji musi być stosowana przez wszystkich aktywnych seksualnie pacjentów (mężczyzn i kobiety), niezależnie od innych metod, aby zapobiec przenoszeniu płynów ustrojowych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Ostatnia dawka uzupełniającej chemioterapii lub radioterapii podana w ciągu 6 miesięcy od daty skriningu

Kryteria wyłączenia:

• Oczekuje się, że podczas badania pacjent będzie wymagał jakiejkolwiek innej ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.
• Dowolna z następujących procedur lub leków:

• W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem:

  • Ogólnoustrojowe lub miejscowe kortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne). Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach ≤ 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Promieniowanie paliatywne lub uzupełniające lub radiochirurgia z użyciem noża gamma.
  • Chemoterapia

• W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • Dowolny badany lek cytotoksyczny. Ekspozycja na jakikolwiek lek cytotoksyczny w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) jest zabroniona. Jeśli 5 okresów półtrwania jest krótszych niż 4 tygodnie, obowiązkowa jest umowa ze sponsorem Investigational New Drug (IND).
  • Dowolne urządzenie badawcze
  • Szczepionki nieonkologiczne zawierające żywe wirusy. Przykłady obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Dozwolone będą szczepionki przeciwko grypie, zapaleniu płuc (formy polisacharydowe i skoniugowane) oraz szczepionki przeciwko wirusowi koronowemu 2019 (COVID-19), jednak badacze zalecają, aby badani nie otrzymywali żadnej dawki szczepionki w ciągu 7 dni przed lub po zaplanowanym szczepieniu peptydem KRAS. .
  • Terapia nadwrażliwości alergenowej.
  • Czynniki wzrostu, m.in. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetyna
  • Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem blokady splotu trzewnego, wszczepienia stentu do dróg żółciowych i innych drobnych zabiegów, takich jak prace dentystyczne, biopsja skóry itp.).

• Pacjenci z wcześniejszym leczeniem środkami immunoterapeutycznymi (w tym między innymi: interleukina 2 (IL-2), interferon, anty-PD-L2, anty-klaster różnicowania 137 (anty-CD137), przeciwutleniacze ( OX) 40 (anty-OX-40), anty-klaster różnicowania 40 (anty-CD40), antygen antycytotoksyczny związany z limfocytami T (CTLA) 4 (anty-CTLA-4) lub antygen aktywujący limfocyty (LAG) 3 (przeciwciała anty-LAG-3).

  • Wcześniejsza terapia anty-PD-(L)1 na NSCLC bez przerzutów (tj. Durwalumab) jest dozwolona, ​​jeśli pacjent był leczony przez co najmniej 6 miesięcy przed progresją choroby.

• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne lub związki pokrewne lub na którykolwiek ze składników tych środków (np. historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na leki zawierające polisorbat 80).

  • Obejmuje to wszelkie wcześniejsze środki immunoterapeutyczne; należy wykluczyć pacjentów z toksycznością wcześniejszej terapii anty-PD-L1, wymagających przerwania leczenia.

• Nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu.

  • Leczone przerzuty do mózgu dopuszcza się do badania, jeśli nie wykazują objawów, a terapia została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a dawkowanie sterydów jest jak 3.2.2
• Ma aktywną znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną lub wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc lub (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ma pulsoksymetr < 90% na powietrzu pokojowym.
• Wymaga użycia domowego tlenu.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2), zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, rak z przerzutami lub choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 5 lat zdiagnozowano inny nowotwór lub zaburzenie mieloproliferacyjne, z wyjątkiem powierzchownego raka pęcherza moczowego, nieczerniakowych raków skóry lub raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości niewymagającego leczenia.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
• Obecność alloprzeszczepu tkanki lub narządu, niezależnie od potrzeby immunosupresji, w tym alloprzeszczepu rogówki. Pacjenci z historią allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych zostaną wykluczeni.
• Wszelkie inne uzasadnione medyczne lub psychiatryczne przyczyny określone przez Badacza.
• W momencie podpisania świadomej zgody pacjent jest regularnym użytkownikiem (w tym „rekreacyjnym”) wszelkich nielegalnych narkotyków lub innych substancji nadużywających (w tym alkoholu), które mogą potencjalnie zakłócać przestrzeganie procedur lub wymagań badania.
• Pacjent z jakiegokolwiek powodu nie chce lub nie może przestrzegać harmonogramu badań.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.