KRAS 靶向疫苗与 Nivolumab 和 Ipilimumab 用于 NSCLC 患者

纳入标准：

• 根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版，组织学或细胞学证实的肺腺癌被认为是局部晚期/不可切除或转移的，且之前未接受过该阶段疾病的治疗。

  • 允许早期NSCLC 的既往治疗。 经过至少 6 个月的抗程序性死亡 (PD) 配体治疗（抗 PD-L1 治疗）（即 Durvalumab）用于 III 期疾病是允许的。

• 必须具有适合重复活检的肿瘤病灶，并且如果病灶可以在可接受的临床风险下进行活检（由首席研究员判断），则患者接受在基线和治疗时对可及病灶进行肿瘤活检。
• RECIST v1.1 定义的可测量疾病。
• 根据临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的肿瘤或基于血浆的基因组测试平台的定义，在肿瘤中表达的疫苗中具有六种 KRAS 突变之一（KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G13D 或 KRAS G12R）通过当地实验室或研究人员的中心实验室进行。
• 年龄≥18岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1（附录 A）。
• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

微升 (mcL) 微升 (uL)

• 白细胞 ≥ 3,000/mcL
• 淋巴细胞 > 500/mm3
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mcL
• 血小板 ≥ 75 × 103/uL
• 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升
• 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（< 2.0 x ULN 对于有记录的吉尔伯特综合征的受试者）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)(SGPT)≤ 2.5 × ULN（如果存在肝转移，≤ 5 x ULN）
• 碱性磷酸酶≤5.0 × ULN
• 肌酐≤1.5 × ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用下面的 Cockcroft-Gault 公式）：

女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 / 72 x 血清肌酐（mg/dL）

男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 / 72 x 血清肌酐（mg/dL）

• 育龄妇女 (WOCBP) 的血清妊娠试验必须呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 (HCG)）。 WOCBP 在第 4.6 节中定义。 注意：如果患者的血清或尿液妊娠试验呈阳性或不确定，则必须进行超声检查以排除妊娠才能参加试验。
• WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间加上研究药物的 5 个半衰期加上 4 周（排卵周期持续时间）的入组时间起遵循避孕方法的说明治疗完成后总共 5 个月。
• 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明加上研究药物的 5 个半衰期加上 90 天（精子周转时间）治疗完成后总共 7 个月。
• 所有性活跃的患者（男性和女性）必须至少采用一种屏障避孕方法，无论其他方法如何，以防止体液转移。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 筛选日期后 6 个月内进行的最后一剂辅助化疗或放疗

排除标准：

• 预计患者在研究期间需要任何其他形式的全身或局部抗肿瘤治疗。
• 以下任何程序或药物：

• 研究治疗开始前 2 周内：

  • 免疫抑制剂量的全身或局部皮质类固醇（> 10 毫克/天泼尼松或等效物）。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。
  • 姑息性或辅助性放疗或伽玛刀放射外科手术。
  • 化疗

• 研究治疗开始前 4 周内：

  • 任何研究性细胞毒性药物。 禁止在 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接触任何细胞毒性药物。 如果 5 个半衰期短于 4 周，则必须与研究新药 (IND) 赞助商达成协议。
  • 任何研究设备
  • 含有活病毒的非肿瘤疫苗。 示例包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 允许接种流感疫苗、肺炎疫苗（多糖和结合形式）和 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗，但研究人员建议受试者在预定的 KRAS 肽疫苗接种前后 7 天内不要接种任何剂量的疫苗.
  • 变应原脱敏疗法。
  • 生长因子，例如 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、促红细胞生成素
  • 大手术（不包括腹腔神经丛阻滞、胆道支架置入和其他小手术，如牙科手术、皮肤活检等）。

• 既往有免疫治疗药物治疗史的患者（包括但不限于：白细胞介素 2（IL-2）、干扰素、抗 PD-L2、抗分化簇 137（抗 CD137）、抗氧化（ OX) 40（抗 OX-40）、抗分化簇 40（抗 CD40）、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关 (CTLA) 抗原 4（抗 CTLA-4）或抗淋巴细胞激活基因(LAG) 3 (anti-LAG-3) 抗体）。

  • 如果患者在疾病进展前接受了至少 6 个月的治疗，则允许针对非转移性 NSCLC（即/Durvalumab）进行先前的抗 PD-(L)1 治疗。

• 对任何单克隆抗体或相关化合物或任何这些药物成分的严重超敏反应史（例如，对用聚山梨醇酯 80 配制的药物的严重超敏反应史）。

  • 这包括任何先前的免疫治疗药物；必须排除先前因抗 PD-L1 治疗而需要停止治疗的毒性患者。

• 未经治疗或有症状的脑转移。

  • 如果无症状且治疗在治疗开始前至少 2 周完成，并且类固醇剂量为 3.2.2，则允许接受治疗的脑转移研究
• 患有已知或疑似自身免疫性疾病或在过去 2 年内需要全身治疗。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。
• 间质性肺病或（非感染性）肺炎的已知病史需要类固醇或当前肺炎。
• 室内空气中的脉搏血氧饱和度 < 90%。
• 需要使用家用氧气。
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV1/2 抗体）、乙型肝炎或丙型肝炎感染史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、转移性癌症或会限制对研究要求的依从性的精神疾病。
• 在过去 5 年内被诊断患有另一种癌症或骨髓增生性疾病的患者，浅表性膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌或不需要治疗的低度前列腺癌除外。
• 有免疫缺陷的诊断。
• 存在任何组织或器官同种异体移植物，无论是否需要免疫抑制，包括角膜同种异体移植物。 具有同种异体造血干细胞移植史的患者将被排除在外。
• 调查员确定的任何其他合理的医学或精神病学原因。
• 在签署知情同意书时，患者是任何可能干扰遵守研究程序或要求的任何非法药物或其他物质滥用（包括酒精）的常规使用者（包括“娱乐性使用”）。
• 患者出于任何原因不愿意或不能遵守研究计划。
• 患者怀孕或哺乳。