Vacuna dirigida a KRAS con nivolumab e ipilimumab para pacientes con NSCLC

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de pulmón probado histológica o citológicamente que se considera localmente avanzado/no resecable o metastásico según la versión 8 del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC), que no ha recibido tratamiento previo para esta etapa de la enfermedad.

  • Se permite la terapia previa para NSCLC en etapa temprana. Enfermedad progresiva después de al menos 6 meses de terapia con ligandos anti-muerte programada (PD) (terapia anti-PD-L1) (es decir, Durvalumab) para la enfermedad en estadio III está permitido.

• Debe tener lesiones tumorales susceptibles de biopsia repetida y la aceptación del paciente de someterse a una biopsia tumoral de una lesión accesible al inicio y durante el tratamiento si la lesión se puede biopsiar con un riesgo clínico aceptable (según lo juzgado por el investigador principal).
• Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1.
• Tener una de las seis mutaciones de KRAS (KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS G12A, KRAS G13D o KRAS G12R) en la vacuna expresada en el tumor según lo define una plataforma de pruebas genómicas basadas en plasma o tumor certificadas por Clinical Laboratory Improvement Enmiendas (CLIA). realizado a través de un laboratorio local o a través del laboratorio central de los investigadores.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice A).
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

Microlitros (mcL) Microlitros (uL)

• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Linfocitos > 500/mm3
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
• Plaquetas ≥ 75 × 103/ul
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (< 2,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert documentado)
• aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)(SGPT)≤ 2,5 × ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤ 5 x ULN)
• Fosfatasa alcalina ≤5,0 × LSN
• Creatinina ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica en mg/dL

Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana (HCG). WOCBP se define en la Sección 4.6. Nota: Si una paciente tiene una prueba de embarazo en suero u orina positiva o indeterminada, se debe realizar una ecografía para descartar un embarazo para inscribirse en el ensayo.
• La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos del estudio más 4 semanas (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 semividas de los medicamentos del estudio más 90 días (duración de la renovación de esperma) por un total de 7 meses después de la finalización del tratamiento.
• Todos los pacientes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben emplear al menos un método anticonceptivo de barrera, independientemente de otros métodos, para evitar la transferencia de fluidos corporales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Última dosis de quimioterapia o radioterapia adyuvante administrada dentro de los 6 meses anteriores a la fecha de selección

Criterio de exclusión:

• Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.
• Cualquiera de los siguientes procedimientos o medicamentos:

• Dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Corticoides sistémicos o tópicos a dosis inmunosupresoras (> 10 mg/día de prednisona o equivalente). Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
  • Radiación paliativa o adyuvante o radiocirugía con bisturí gamma.
  • Quimioterapia

• Dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Cualquier fármaco citotóxico en investigación. Está prohibida la exposición a cualquier fármaco citotóxico dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto). Si 5 semividas son inferiores a 4 semanas, es obligatorio el acuerdo con el patrocinador del nuevo fármaco en investigación (IND).
  • Cualquier dispositivo de investigación
  • Vacunas no oncológicas que contienen virus vivo. Los ejemplos incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permitirán las vacunas contra la influenza, la neumonía (polisacárido y formas conjugadas) y la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), sin embargo, los investigadores recomiendan que los sujetos no reciban ninguna dosis de la vacuna dentro de los 7 días antes o después de la vacunación programada con el péptido KRAS de los sujetos. .
  • Tratamiento de hiposensibilización con alérgenos.
  • Factores de crecimiento, p. factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina
  • Cirugía mayor (excluye bloqueo del plexo celíaco, colocación de stent biliar y otros procedimientos menores como trabajo dental, biopsia de piel, etc.).

• Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con agentes de inmunoterapia (incluidos, entre otros: interleucina 2 (IL-2), interferón, anti-PD-L2, antigrupo de diferenciación 137 (anti-CD137), antioxidantes ( OX) 40 (anti-OX-40), anti-grupo de diferenciación 40 (anti-CD40), anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA) (anti-CTLA-4) o gen activador de anti-linfocitos (LAG) 3 (anticuerpos anti-LAG-3).

  • Se permite el tratamiento previo con anti-PD-(L)1 para el NSCLC no metastásico (es decir, Durvalumab) si el paciente ha recibido al menos 6 meses de tratamiento antes de la progresión de la enfermedad.

• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal o compuesto relacionado o a cualquiera de los componentes de estos agentes (p. ej., antecedentes de reacciones de hipersensibilidad grave a fármacos formulados con polisorbato 80).

  • Esto incluye cualquier agente de inmunoterapia anterior; Deben excluirse los pacientes que tengan toxicidad con una terapia previa anti-PD-L1 que requiera la interrupción del tratamiento.

• Metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas.

  • Metástasis cerebrales tratadas permitidas en el estudio si son asintomáticas y la terapia se completó al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento, y la dosificación de esteroides es como 3.2.2
• Tiene una enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada o que ha requerido terapia sistémica en los últimos 2 años. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Historia conocida de enfermedad pulmonar intersticial o de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Tiene una oximetría de pulso < 90% en aire ambiente.
• Requiere el uso de oxígeno domiciliario.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2), hepatitis B o hepatitis C.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca, cáncer metastásico o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes a los que se les haya diagnosticado otro cáncer o trastorno mieloproliferativo en los últimos 5 años, excepto cáncer de vejiga superficial, cánceres de piel no melanoma o cáncer de próstata de bajo grado que no requiera tratamiento.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Presencia de cualquier aloinjerto de tejido u órgano, independientemente de la necesidad de inmunosupresión, incluido el aloinjerto de córnea. Se excluirán los pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Cualquier otra razón médica o psiquiátrica sólida según lo determine el Investigador.
• El paciente es, al momento de firmar el consentimiento informado, un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita u otro abuso de sustancias (incluido el alcohol) que podría interferir con el cumplimiento de los procedimientos o requisitos del estudio.
• El paciente no quiere o no puede seguir el cronograma del estudio por cualquier motivo.
• La paciente está embarazada o amamantando.