オランダにおけるデュピルマブの実体験調査 (RELYonDupi)

1. 導入と理論的根拠

   バックグラウンド：

   重度の喘息は、すべての喘息患者の約 5% に影響を与えるまれな状態です。 高用量の ICS と LABA を使用しているにもかかわらず、患者は日常的に症状を経験し、頻繁に増悪することがよくあります。 併存疾患や治療への不遵守などの影響因子が最適化されます。 それにもかかわらず、彼らはコントロールされていない喘息を持ち続けているか、全身性コルチコステロイドでしかコントロールできません.

   デュピルマブは、重度の喘息の治療のために開発された抗 IL-4Rα モノクローナル抗体です。 IL-4 経路と IL-13 経路の両方を効果的に標的とし、T2 高喘息患者の喘息増悪を軽減し、喘息コントロールを改善します。 T2 炎症は、喀痰または血液中の好酸球の存在、臨床的に関連するアレルギー感作、および/または呼気一酸化窒素 (FeNO) の割合の増加によって定義されます。 このタイプの炎症は、重度の喘息患者の 60 ～ 70% に見られます。 重度の喘息は、以前に実施された臨床試験ですべてが十分に表現されていない、異種の喘息表現型のグループです。 したがって、併存疾患、環境暴露、生物学的背景や民族的背景による以前の治療に関係なく、あらゆる種類の患者を含む実際の研究を実施することが重要です。 これらの研究は、RCT によって得られたものを補完する必要なデータを提供します。

   今日まで、日常診療におけるデュピルマブの奏効率、有効性、および安全性についてはほとんど知られていません。 私たちの知る限り、この研究は、デュピルマブの少なくとも1回の投与で治療された重症T2高喘息患者の奏効率、有効性、安全性を評価するためのこれまでで最大の研究になるでしょう。 研究者は、患者の 80% がデュピルマブに反応すると予想しています。 これは、bij Dupin et al. さらに、患者の半数は慢性的なOCS治療を受けており、これらの患者は、鼻ポリポーシスおよびアトピー性湿疹の患者であっても、良好な反応が期待されます. 研究者らは、平均 ACQ が 0.8 ポイント (MCID = -0.5) 減少し、ベースラインと比較して喘息増悪が少なくとも 70% (MCID = -30%) 減少すると予想しています。 これは、研究者がフランスのコホートで行った以前の実際の生物学的研究と一致しています。 ポスト FEV1 に関しては、研究者は研究期間中に予測された 10% の増加を期待しています。 研究者は、40% がスーパーレスポンダーであると予想しています。

   研究の根拠:

   デュピルマブは、いくつかの大規模な無作為対照試験で効果的かつ安全であることが証明されています。 しかし、RCT の研究対象集団は、実際の環境で治療を受けた重症喘息患者のごく一部にすぎません。 したがって、実際の研究は、より多様で異質な患者グループから得られた RCT を補完するデータを提供します。

2. 目的

   主な目的:

   デュピルマブで治療された重症喘息患者の12か月治療前後の年間増悪率の変化を評価すること。 検索戦略:

   副次的な目的:

   • 重症度および炎症プロファイルを含む患者の特性評価、
   • 診断と照会履歴、
   • レスポンダー率とデュピルマブによる平均治療時間、
   • 以前に生物学的製剤（抗IgE、抗IL5）で治療された患者における有効性、
   • 肺機能の変化、
   • 喘息コントロールの変化、
   • コミケの削減、
   • 入院の減少
   • 併存疾患への影響、
   • 安全性の問題。
3. 研究デザイン 治療担当医師の決定に従って、デュピルマブで治療された重度の喘息患者の単一センター、レトロスペクティブ コホート分析。 経過観察期間は治療開始から1年です。 フォローアップ年にデュピルマブによる治療を中止した患者もデータ分析に含まれています。

4. 研究対象集団 4.1 対象集団（ベース）

   含まれる患者は重度の 2 型高喘息を患っており、dupilumab 準拠の EU ラベルの対象であり、高用量の ICS および LABA で最小限の治療を受けており、以下を備えています。

   • 血中好酸球 150 - 1500/mm2 または
   • FeNO >20 ppb または
   • -臨床的に重大な吸入アレルギー（+ sIgE陽性）または
   • OCS 依存関係

   治験責任医師は、2019 年 1 月から dupilumab にアクセスできます (早期アクセス プログラム)。 2019 年 6 月からデュピルマブの登録がオラ​​ンダで登録されました。 現在までに、治験責任医師はデュピルマブ治療を受けている 143 人の患者を抱えています。 介入がなく、この提案で説明されている訪問と結果パラメーターは、三次紹介センターである施設の標準治療の一部であるため、患者に余分な負担はありません。 したがって、研究者は患者の少なくとも 85% を含めることを期待しています。 私たちのバックアップ計画は、11 の総合病院と 1 つの学術センターで構成される地域の重症喘息ネットワークであるオランダ南西部に研究を拡大することです。

   4.2 選択基準 2019 年 1 月 (早期アクセス プログラム) から 2020 年 6 月までにデュピルマブを開始したすべての患者は、研究の対象となります。 彼らは18歳以上で、重度のT2高喘息を患っており、デュピルマブの少なくとも1回の投与で治療されている必要があります。 含まれるすべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。

   4.3 除外基準 COPD (慢性閉塞性肺疾患) または EGPA (多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症) の患者は除外されます。

   また、他の理由（鼻ポリープ症またはアトピー性皮膚炎）でデュピルマブを処方された患者も除外されます。

   4.4 サンプルサイズの計算 この研究は本質的に遡及的で観察的なものであるため、サンプルサイズの計算を行う必要はありません。

5. 被験者の治療 アトピー性湿疹または鼻ポリポーシスを重度の喘息に隣接する併存疾患として有する場合、またはOCSによる維持治療を受けている場合、患者は600 mgでアップロードされます。 他のすべてのケースでは、デュピルマブ 400 mg で十分であると考えられました。 最初の投与後、治療はrespで続けられました。 ローカル プロトコルに従って 300 mg または 200 mg。 最初の 3 回の注射は病院で行われました。 3 回目の注射の後、患者は自宅で自己注射を行うことが許可されました。 治療の最初の 1 年間、患者は定期的に外来通院または電話でフォローアップされました。

   5.1 非臨床試験の結果のまとめ デュピルマブは、重度の喘息の治療のために開発されたモノクローナル抗 IL-4Rα 抗体です。 IL-4 経路と IL-13 経路の両方を効果的にターゲットにしています。

   5.2 臨床試験の結果の要約 dupilumab による治療は、T2 高喘息患者の喘息増悪の軽減と喘息コントロールの改善をもたらします。

   5.3 既知および潜在的なリスクとベネフィットのまとめ デュピルマブは、重度の T2 高喘息の治療薬としてすでに登録されています。 RCTで効果的かつ安全であることが証明されています。 しかし、併存疾患、環境への曝露、生物学的背景や民族的背景による以前の治療に関係なく、あらゆる種類の患者を含む実際の研究を実施することが重要です. これらの研究は、RCT によって得られたものを補完する必要なデータを提供します。

6. 方法 6.1 試験パラメータ/エンドポイント 6.1.1 主な試験パラメーター/エンドポイント ベースライン時（デュピルマブ治療開始の 12 か月前まで）とデュピルマブ治療の 12 か月後における喘息増悪*率を毎年評価すること。

   6.1.2 二次試験パラメータ/エンドポイント (該当する場合)

   • 重症度 (GINA スコア)、Medical Research Council-呼吸困難スケール (MRC)、FeNO (ppb)、血中好酸球 (abs nr) を含む患者の特徴付け。
   • 診断、紹介、治療開始までの時間を含む、診断と紹介の履歴。
   • 事前定義された基準** (超応答、部分応答、および応答なし) による応答率。
   • 12か月のフォローアップ後のデュピルマブによる平均治療時間（グループ全体）。
   • 6ヶ月での増悪率。
   • 喘息コントロールの変化*** (ACQ-5)
   • 以前に生物学的製剤（抗 IgE、抗 IL5）で治療された患者における有効性。
   • mL および %pred での肺機能 (FEV1) の変化。 FeNO (ppb) の変化。
   • 経口コルチコステロイド (OCS) の投与量を含むコメディケーションの削減。
   • 入院; dupi-lumab 開始 1 年前から開始 1 年後までの過去のデータ。
   • アトピー性皮膚炎、副鼻腔炎、鼻ポリープなどの合併症に対する効果。

   • 安全性、有害事象、および重篤な有害事象 (サノフィの要件に合わせて)。

     • 喘息増悪：毎日の変動を超える喘息症状の増加は、少なくとも3日間の経口コルチコステロイドによる治療を必要とします。

       • スーパーレスポンダーは次のように定義されました: 少なくとも 3 つ以上の基準 (うち 2 つはメジャー) を満たし、12 か月にわたって評価する必要があります。

   主な基準:

   • 増悪なし
   • 喘息コントロールの大幅な改善 (2x MCID)
   • 維持OCSなし（または副腎機能不全への離乳）

   副基準:

   • 75%の増悪軽減
   • 十分にコントロールされた喘息 (ACQ < 1.0)
   • FEV1 で 500 mL 以上の改善

   患者は、デュピルマブ治療の 12 か月後に上記の基準の少なくとも 1 つ (ただし 3 つ未満) を満たした場合、12 か月後に部分応答者と見なされました。

   非応答者は、上記の基準のいずれにも該当しないこと、および/または治療担当医師または患者による不十分な有効性のために 12 か月前にデュピルマブを中止することによって特徴づけられました。

   *** 喘息コントロール、喘息コントロール アンケート (ACQ、Juniper 1999) を使用: 研究者は、症状に関する 5 つの質問からなる ACQ-5 を使用します。 0.5 の改善は、臨床的に有意であると見なされます。

   6.2 無作為化、盲検化、および治療の割り当て NA

   6.3 研究手順 データは、ロッテルダムの Sint Franciscus Hospital のデジタル患者ファイル システム (HiX: Healthcare Information eXchange、Chipsoft BV、アムステルダム、オランダ) から収集され、Castor EDC (Castor Electronic Data Capture、Ciwit BV、アムステルダム、オランダ) に保存されました。オランダ）。

   含める予定の 120 人の患者のうち、全員がすでに治療を開始しており、事前に定義された時点でデータが遡及的に収集されます。 患者データは秘密厳守で取り扱われます。 被験者ごとに一意の識別コードを使用して、データを被験者に関連付けます。 個人データは、一般データ保護規則 (GDPR) に従って処理されます。 患者は、臨床情報を匿名で共有するために、書面によるインフォームド コンセントを求められます。

   6.4 個々の被験者の中止 すべての患者は、データ収集の前に同意を求められます。 対象者は、何の影響も受けずにそうしたい場合、いつでも理由を問わず同意を取り消すことができます。

   6.5 中止後の個々の被験者の交換 NA

   6.6 治療を中止した被験者のフォローアップ 治療開始後 1 年以内にデュピルマブを中止した患者は、intention-to-treat の原則に従ってデータ分析に含まれます。

   6.7 試験の早期終了 NA

7. 安全性報告 7.1 被験者の安全上の理由による一時停止 NA

   7.2 AE、SAE、および SUSAR 7.2.1 有害事象 (AE) 有害事象は、[治験薬/試験手順/実験的介入] に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、研究中に被験者に発生する望ましくない経験として定義されます。 被験者によって自発的に報告された、または研究者または彼のスタッフによって観察されたすべての有害事象が記録されます。

   7.2.2 重大な有害事象 (SAE)

   • 死に至る;
   • 生命を脅かすもの（イベントの時点で）;
   • 入院または既存の入院患者の入院の延長を必要とする;
   • 永続的または重大な障害または無能力をもたらす;
   • 先天異常または先天性欠損症です。また
   • 医学的または外科的介入により上記の結果のいずれにも至らなかったが、研究者による適切な判断に基づいていた可能性があるその他の重要な医学的出来事。

   待機的入院は重大な有害事象とは見なされません。

   7.2.3 予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR） NA

   7.3 年次安全報告 NA

8. 統計分析 8.1 主要な研究パラメーター デュピルマブの初回投与後 12 か月の増悪率と開始前の 1 年間の増悪率を比較する治療意図 (ITT) 集団に対して、主要な有効性分析を実施します。 ITT集団は、少なくとも1回のデュピルマブ投与を受け、少なくとも1回のベースライン後の有効性評価を受けたすべての登録患者で構成されています。

   8.2 二次試験パラメータ 人口統計およびその他のベースライン特性は、記述統計を使用して要約されます。 すべての結果は、連続変数の中央値、およびカテゴリ変数の数 (%) として表されます。 少なくとも 1 つの主要なプロトコルからの逸脱がある患者の結果への影響を測定するために、プロトコルごと (PP) の母集団に対して有効性表も作成されます。 安全性集団は、データベースに登録され、少なくとも 1 回のデュピルマブ投与を受け、少なくとも 1 回のベースライン後の安全性評価を受けたすべての患者で構成されます。 治療効果、喘息の増悪、FEV1、ACQ-5、好酸球、FeNO、入院、OCS の使用について説明的な要約が示されています。

   サブグループ分析は、二項回帰モデルで行われます。 サブグループ分析は、以前の生物学的使用、アトピー、鼻ポリープの 3 つの事前定義されたエンドポイントで実施されます。 各サブグループは、治療反応、ACQ、FEV1（mL）、予測FEV1（％）、OCSの使用、および12か月でのOCS用量について評価されます。 治験責任医師は、臨床効果の大きさについて文献の過去のデータと結果を比較します。 直接の比較は行いません。 データ分析は、SPSS 統計バージョン 27 (IBM SPSS) を使用して実行されます。

   8.3 中間分析 (該当する場合) NA

9. 倫理的考慮事項 9.1 規制声明 個人データは、一般データ保護規則 (GDPR) に従って処理されます。

   9.2 募集と同意 患者データは秘密厳守で取り扱われます。 被験者ごとに一意の識別コードを使用して、データを被験者に関連付けます。 患者は、臨床情報を匿名で共有するために、書面によるインフォームド コンセントを求められます。

   9.3 未成年者または無能力者による異議申し立て (該当する場合) NA

   9.4 ベネフィットとリスクの評価、グループ関連性 デュピルマブは、重度の T2 高喘息の治療薬としてすでに登録されています。 RCTで効果的かつ安全であることが証明されています。 しかし、併存疾患、環境への曝露、生物学的背景や民族的背景による以前の治療に関係なく、あらゆる種類の患者を含む実際の研究を実施することが重要です. これらの研究は、RCT によって得られたものを補完する必要なデータを提供します。

   9.5 傷害の補償 NA

   9.6 インセンティブ (該当する場合) NA

10. 管理面、監視および公開 10.1 データおよび文書の処理および保管 データ収集は、Castor Electronic Data Capture で行われます。 含める予定の120人の患者のうち、全員がすでに治療を開始しており、事前定義された時点でデータが遡及的に収集されます。 患者データは秘密厳守で取り扱われます。 被験者ごとに一意の識別コードを使用して、データを被験者に関連付けます。 個人データは、一般データ保護規則 (GDPR) に従って処理されます。 患者は、臨床情報を匿名で共有するために、書面によるインフォームド コンセントを求められます。

10.2 モニタリングと品質保証 治験依頼者によって任命された独立したモニター (品質担当者) が、Good Clinical Practice (GCP) に従って研究データをモニターします。 監視の頻度は、調査のリスクに関連しています。 被験者の少なくとも選択について、インフォームドコンセントがチェックされます。 ソースデータの検証は行わないか、最小限にとどめます（症例報告フォーム（研究フォーム/アンケート）からのデータがソースデータ（患者の状態、結果など）と一致するかどうかを確認します）。 データ管理ソフトCastor EDCを使用することで、データの品質を保証します。 モニターは、すべての (S)AE および SUSAR が法律で要求されるタイムライン内で適切に報告されているかどうか、インフォームド コンセント フォームの存在と正確性、委任ログ、およびデータ ストレージをチェックします。

10.3 修正 すべての大幅な修正は、METC および管轄当局に通知されます。

実質的でない修正は、認定された METC および管轄当局に通知されませんが、スポンサーによって記録および提出されます。

10.4 年次進捗報告 治験依頼者/治験責任医師は、年に 1 回、試験の進捗状況の概要を認定 METC に提出します。 最初の被験者の組み入れ日、組み入れ数と試験終了数、重篤な有害事象・重篤な副作用、その他の問題点、修正点について情報を提供します。

10.5 試験報告書の一時的停止および（時期尚早の）終了 治験責任医師/スポンサーは、認定 METC に 8 週間以内に試験の終了を通知します。 研究の終了は、データ ファイルに含まれる最後の患者として定義されます。

スポンサーは、そのような行動の理由を含め、研究の一時的な停止を直ちに METC に通知します。

研究が早期に終了した場合、スポンサーは、早期終了の理由を含め、15 日以内に認定 METC に通知します。

治験責任医師/治験依頼者は、治験終了後 1 年以内に、治験の出版物/抄録を含む治験結果を含む最終治験報告書を認定 METC に提出します。

10.6 公開および公開ポリシー データは、スポンサー/PI によるレビュー後に公開され、会議や医学雑誌で公開されます。