Encuesta de experiencia de la vida real de dupilumab en los Países Bajos (RELYonDupi)

1. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

   Fondo:

   El asma grave es una condición rara que afecta aproximadamente al 5% de todos los pacientes con asma. Los pacientes experimentan síntomas diarios y, a menudo, tienen exacerbaciones frecuentes a pesar del uso de dosis altas de ICS y LABA. Se optimizan los factores que influyen, como la comorbilidad y la falta de adherencia al tratamiento. Sin embargo, continúan teniendo asma descontrolada o sólo se puede controlar con corticoides sistémicos.

   Dupilumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-4Rα desarrollado para el tratamiento del asma grave. Se dirige de manera eficaz tanto a la vía de la IL-4 como a la de la IL-13, lo que da como resultado una reducción de las exacerbaciones del asma y una mejora del control del asma en pacientes con asma T2 alta. La inflamación T2 se define por la presencia de eosinófilos en esputo o sangre, sensibilización alérgica clínicamente relevante y/o fracción aumentada de óxido nítrico exhalado (FeNO). Este tipo de inflamación está presente en el 60-70% de los pacientes con asma grave. El asma grave es un grupo heterogéneo de fenotipos de asma que no están bien representados en ensayos clínicos realizados anteriormente. Por lo tanto, es importante realizar estudios de la vida real que incluyan todo tipo de pacientes independientemente de la comorbilidad, las exposiciones ambientales, el tratamiento previo con productos biológicos o el origen étnico. Estos estudios aportan los datos necesarios que complementan a los obtenidos por los ECA.

   Hasta la fecha, se sabe poco sobre la tasa de respuesta, la eficacia y la seguridad de dupilumab en la práctica diaria. Hasta donde sabemos, este estudio será el estudio más grande hasta la fecha para evaluar la tasa de respuesta, la eficacia y la seguridad en pacientes con asma grave T2 alta que reciben tratamiento con al menos una dosis de dupilumab. Los investigadores esperan que el 80 % de los pacientes respondan al dupilumab. Esto está en línea con la cohorte francesa de dupilumab en la vida real publicada por bij Dupin et al. Además, la mitad de los pacientes estarán en tratamiento crónico con OCS, se espera que estos pacientes respondan bien, aun así los pacientes con poliposis nasal y eccema atópico. Los investigadores esperan una reducción en el ACQ medio de 0,8 puntos (MCID = -0,5) y en las exacerbaciones del asma de al menos un 70 % en comparación con el valor inicial (MCID = -30 %). Esto estaría en línea con los estudios biológicos de la vida real anteriores que los investigadores realizaron en la cohorte francesa. En cuanto al post-FEV1, los investigadores esperan un aumento del 10% previsto durante el período de estudio. Los investigadores esperan que el 40% sean súper respondedores.

   Justificación del estudio:

   Dupilumab ha demostrado ser eficaz y seguro en varios ensayos controlados aleatorios grandes. Sin embargo, las poblaciones de estudio en los ECA representan solo una pequeña proporción de pacientes con asma grave tratados en circunstancias de la vida real. Por lo tanto, los estudios de la vida real proporcionan datos complementarios a los ECA derivados de un grupo de pacientes más diverso y heterogéneo.

2. OBJETIVOS

   Objetivos principales:

   Evaluar los cambios en la tasa anual de exacerbaciones antes y después de 12 meses de tratamiento en pacientes con asma grave tratados con dupilumab.

   Objetivos secundarios:

   • Caracterización del paciente, incluida la gravedad y el perfil inflamatorio,
   • Historial de diagnóstico y derivación,
   • Tasa de respuesta y tiempo promedio de tratamiento con dupilumab,
   • Eficacia en pacientes previamente tratados con biológicos (anti-IgE, anti-IL5),
   • Cambio en la función pulmonar,
   • Cambio en el control del asma,
   • Reducción de la comedicación,
   • Reducción de ingresos hospitalarios
   • Efecto sobre las comorbilidades,
   • Problemas de seguridad.
3. DISEÑO DEL ESTUDIO Análisis retrospectivo de cohortes de un solo centro de pacientes con asma grave tratados con dupilumab, según lo decida el médico tratante. El período de seguimiento es de un año después del inicio de la terapia. Los pacientes que suspendieron el tratamiento con dupilumab durante el año de seguimiento también se incluyen en el análisis de datos.

4. POBLACIÓN DE ESTUDIO 4.1 Población (base)

   Los pacientes incluidos tendrán asma alta tipo 2 grave, serán elegibles para dupilumab conforme a la etiqueta de la UE, se tratarán mínimamente con dosis altas de ICS y LABA y tendrán:

   • eosinófilos en sangre 150 - 1500/mm2 O
   • FeNO >20 ppb O
   • alergia clínica significativa por inhalación (+ sIgE positiva) O
   • dependencia OCS

   Los investigadores tienen acceso a dupilumab desde enero de 2019 (programa de acceso temprano); a partir de junio de 2019, dupilumab se registró en los Países Bajos. Hasta la fecha, los investigadores tienen 143 pacientes en tratamiento con dupilumab. No hay una carga extra para el paciente porque no hay intervención y porque las visitas y los parámetros de resultado descritos en esta propuesta ya son parte de la atención estándar en la Institución, un centro de referencia terciario. Por lo tanto, los investigadores esperan incluir al menos el 85% de los pacientes. Nuestro plan de respaldo es ampliar el estudio a nuestra red regional de asma grave del suroeste de los Países Bajos, que comprende 11 hospitales generales y 1 centro académico.

   4.2 Criterios de inclusión Todos los pacientes que comenzaron con dupilumab desde enero de 2019 (programa de acceso temprano) hasta junio de 2020 son elegibles para el estudio. Deben tener 18 años o más, con asma grave T2 alta y tratados con al menos una dosis de dupilumab. Todos los pacientes incluidos deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

   4.3 Criterios de exclusión Serán excluidos los pacientes con EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) o EGPA (Granulomatosis Eosinofílica con Poliangitis).

   También se excluirán los pacientes a los que se les prescribió dupilumab por otros motivos (poliposis nasal o dermatitis atópica).

   4.4 Cálculo del tamaño de la muestra Dado que el estudio es retrospectivo y de naturaleza observacional, no es necesario realizar ningún cálculo del tamaño de la muestra.

5. TRATAMIENTO DE SUJETOS Los pacientes recibirán 600 mg cuando tengan eczema atópico o poliposis nasal como condición comórbida junto con su asma grave o cuando estén en tratamiento de mantenimiento con OCS. En todos los demás casos se consideró suficiente 400 mg de dupilumab. Después de la primera dosis se continuó el tratamiento con resp. 300 mg o 200 mg según el protocolo local. Las primeras tres inyecciones se dieron en el hospital. Después de la tercera inyección, a los pacientes se les permitió continuar con la autoinyección en casa. Durante el primer año de tratamiento, los pacientes fueron seguidos a intervalos regulares, ya sea mediante visitas ambulatorias o llamadas telefónicas.

   5.1 Resumen de los resultados de los estudios no clínicos Dupilumab es un anticuerpo monoclonal anti-IL-4Rα desarrollado para el tratamiento del asma grave. Se dirige de manera efectiva tanto a la vía IL-4 como a la IL-13.

   5.2 Resumen de los resultados de los estudios clínicos El tratamiento con dupilumab produce una reducción de las exacerbaciones del asma y mejora el control del asma en pacientes con asma T2 alta.

   5.3 Resumen de riesgos y beneficios conocidos y potenciales Dupilumab ya está registrado para el tratamiento del asma grave con T2 alto. Ha demostrado ser eficaz y seguro en ECA. Sin embargo, es importante realizar estudios de la vida real que incluyan todo tipo de pacientes independientemente de la comorbilidad, las exposiciones ambientales, el tratamiento previo con productos biológicos o el origen étnico. Estos estudios aportan los datos necesarios que complementan a los obtenidos por los ECA.

6. MÉTODOS 6.1 Parámetros/criterios de valoración del estudio 6.1.1 Parámetro principal del estudio/criterio de valoración Evaluar la tasa de exacerbación del asma* anualmente tanto al inicio (hasta 12 meses antes del inicio del tratamiento con dupilumab) como después de 12 meses de tratamiento con dupilumab.

   6.1.2 Parámetros/criterios de valoración secundarios del estudio (si corresponde)

   • Caracterización del paciente, incluyendo severidad (GINA score), Medical Research Council-dispnea scale (MRC), FeNO (ppb) y eosinófilos en sangre (abs nr).
   • Historial de diagnóstico y derivación, incluido el tiempo transcurrido entre el diagnóstico, la derivación y el inicio del tratamiento.
   • Tasa de respondedores, según criterios predefinidos** (superrespuesta, respuesta parcial y sin respuesta).
   • Tiempo medio de tratamiento con dupilumab tras 12 meses de seguimiento (grupo total).
   • Tasa de exacerbación a los 6 meses.
   • Cambio en el control del asma*** (ACQ-5)
   • Eficacia en pacientes previamente tratados con biológicos (anti-IgE, anti-IL5).
   • Cambio en la función pulmonar (FEV1) en ml y %pred; cambio en FeNO (ppb).
   • Reducción de la comedicación, incluida la dosis de corticoides orales (OCS).
   • Admisión hospitalaria; datos históricos 1 año antes del inicio hasta 1 año después del inicio de dupi-lumab.
   • Efecto sobre comorbilidades, incluyendo dermatitis atópica, sinusitis y pólipos nasales.

   • Seguridad, eventos adversos y eventos adversos graves (en consonancia con los requisitos de Sanofi).

     • Exacerbación de asma: aumento de los síntomas de asma por encima de la variación diaria que requiere tratamiento con corticoides orales durante al menos 3 días.

       • Los súper respondedores se definieron de la siguiente manera: cumplen al menos 3 o más criterios (2 de los cuales deben ser mayores) y deben evaluarse durante 12 meses.

   Criterios principales:

   • Sin exacerbaciones
   • Gran mejora en el control del asma (2x MCID)
   • Sin OCS de mantenimiento (o destete a insuficiencia suprarrenal)

   Criterios menores:

   • 75% de reducción de exacerbaciones
   • Asma bien controlada (ACQ < 1,0)
   • Más de 500 ml de mejora en el FEV1

   Se consideró que los pacientes respondieron parcialmente después de 12 meses cuando cumplieron al menos 1 (pero < 3) de los criterios mencionados anteriormente después de 12 meses de terapia con dupilumab.

   Los no respondedores se caracterizaron por no cumplir ninguno de los criterios anteriores y/o abandonar dupilumab antes de los 12 meses debido a una eficacia insuficiente según el médico tratante o el paciente.

   *** Control del asma, utilizando el Cuestionario de control del asma (ACQ, Juniper 1999): los investigadores utilizan el ACQ-5 que consta de 5 preguntas sobre los síntomas. Una mejora de 0,5 se considera clínicamente significativa.

   6.2 Asignación al azar, cegamiento y tratamiento NA

   6.3 Procedimientos del estudio Los datos se recopilaron del sistema de archivo digital de pacientes del Hospital Sint Franciscus de Róterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Ámsterdam, Países Bajos) y se almacenaron en Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Ámsterdam, The Países Bajos).

   De los 120 pacientes programados para su inclusión, todos ya comenzaron el tratamiento y los datos se recopilarán retrospectivamente en los puntos de tiempo predefinidos: al inicio de la terapia con dupilumab (línea de base), a los 6 meses y a los 12 meses después del inicio de la terapia con dupilumab. Los datos de los pacientes serán tratados de forma confidencial. Para cada sujeto se utilizará un código de identificación único para vincular los datos al sujeto. Los datos personales serán tratados de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD). Se solicitará a los pacientes un consentimiento informado por escrito para compartir su información clínica de forma anónima.

   6.4 Retiro de sujetos individuales A todos los pacientes se les pedirá su consentimiento antes de la recolección de datos. Los sujetos pueden retirar su consentimiento en cualquier momento por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia.

   6.5 Reemplazo de sujetos individuales después del retiro NA

   6.6 Seguimiento de los sujetos que abandonaron el tratamiento Los pacientes que abandonaron el tratamiento con dupilumab en el plazo de un año desde el inicio del tratamiento se incluirán en el análisis de datos siguiendo el principio de intención de tratar.

   6.7 Terminación prematura del estudio NA

7. INFORMES DE SEGURIDAD 7.1 Parada temporal por motivos de seguridad del sujeto NA

   7.2 EA, SAE y SUSAR 7.2.1 Eventos adversos (EA) Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con [el producto en investigación/el procedimiento del ensayo/la intervención experimental]. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

   7.2.2 Eventos adversos graves (AAG) Un evento adverso grave es cualquier suceso o efecto médico adverso que

   • resulta en la muerte;
   • pone en peligro la vida (en el momento del evento);
   • requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente de los pacientes internados;
   • resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
   • es una anomalía congénita o defecto de nacimiento; o
   • cualquier otro evento médico importante que no haya dado lugar a ninguno de los resultados enumerados anteriormente debido a una intervención médica o quirúrgica, pero que podría haberse basado en el juicio adecuado del investigador.

   Un ingreso hospitalario electivo no será considerado como un evento adverso grave.

   7.2.3 Sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) NA

   7.3 Informe anual de seguridad NA

8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 8.1 Parámetro(s) principal(es) del estudio El análisis de eficacia principal se realizará en la población por intención de tratar (ITT) comparando la tasa de exacerbaciones a los 12 meses después de la primera dosis de dupilumab con la tasa de exacerbaciones en el año anterior al inicio. La población ITT comprende todos los pacientes inscritos que recibieron al menos una dosis de dupilumab y tuvieron al menos una evaluación de eficacia posterior al inicio.

   8.2 Parámetro(s) secundario(s) del estudio Las características demográficas y de referencia se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Todos los resultados se expresan como mediana para variables continuas y número (%) para variables categóricas. También se crearán tablas de eficacia para la población por protocolo (PP) para medir el impacto en los resultados de los pacientes con al menos una desviación importante del protocolo. La población de seguridad comprende todos los pacientes que se inscribieron en la base de datos, que recibieron al menos una dosis de dupilumab y tuvieron al menos una evaluación de seguridad posterior al inicio. Se presentan resúmenes descriptivos del efecto del tratamiento, exacerbaciones del asma, FEV1, ACQ-5, eosinófilos, FeNO, hospitalizaciones y uso de OCS.

   El análisis de subgrupos se realizará con el modelo de regresión binomial. Los análisis de subgrupos se realizarán en 3 puntos finales predefinidos: uso biológico previo, atopia y pólipos nasales. Se evaluará la respuesta al tratamiento de cada subgrupo, ACQ, FEV1 (mL), FEV1 (%) previsto, uso de OCS y dosis de OCS a los 12 meses. Los investigadores compararán los resultados con datos históricos en la literatura para determinar la magnitud del efecto clínico. No se harán comparaciones directas. El análisis de datos se realizará con SPSS Statistics versión 27 (IBM SPSS).

   8.3 Análisis intermedio (si corresponde) NA

9. CONSIDERACIONES ÉTICAS 9.1 Declaración del Reglamento Los datos personales serán tratados de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD).

   9.2 Reclutamiento y consentimiento Los datos de los pacientes serán tratados de forma confidencial. Para cada sujeto se utilizará un código de identificación único para vincular los datos al sujeto. Se solicitará a los pacientes un consentimiento informado por escrito para compartir su información clínica de forma anónima.

   9.3 Impugnación de menores o incapaces (si aplica) NA

   9.4 Evaluación de riesgos y beneficios, relación de grupo Dupilumab ya está registrado para el tratamiento del asma grave con T2 alto. Ha demostrado ser eficaz y seguro en ECA. Sin embargo, es importante realizar estudios de la vida real que incluyan todo tipo de pacientes independientemente de la comorbilidad, las exposiciones ambientales, el tratamiento previo con productos biológicos o el origen étnico. Estos estudios aportan los datos necesarios que complementan a los obtenidos por los ECA.

   9.5 Indemnización por lesiones NA

   9.6 Incentivos (si corresponde) NA

10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN 10.1 Manejo y almacenamiento de datos y documentos La recolección de datos se realizará en Captura Electrónica de Datos Castor. De los 120 pacientes programados para su inclusión, todos ya comenzaron el tratamiento y los datos se recopilarán retrospectivamente en los puntos de tiempo predefinidos. Los datos de los pacientes serán tratados de forma confidencial. Para cada sujeto se utilizará un código de identificación único para vincular los datos al sujeto. Los datos personales serán tratados de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD). Se solicitará a los pacientes un consentimiento informado por escrito para compartir su información clínica de forma anónima.

10.2 Supervisión y control de calidad Un supervisor independiente (oficial de calidad), designado por el patrocinador, supervisará los datos del estudio de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). La frecuencia del seguimiento está relacionada con el riesgo de la investigación. Para al menos una selección de los sujetos, se comprobará el Consentimiento Informado. La verificación de datos de origen no se realizará o se realizará mínimamente (comprobando si los datos de los formularios de informe de casos (formularios de investigación/cuestionarios) coinciden con los datos de origen (estado del paciente, resultados, etc.)). La calidad de los datos estará garantizada mediante el uso del software de gestión de datos Castor EDC. El monitor verificará si todos los (S)AE y SUSAR se informan adecuadamente dentro de los plazos requeridos por la ley, la presencia y corrección de los formularios de consentimiento informado, el registro de delegación y el almacenamiento de datos.

10.3 Modificaciones Todas las modificaciones sustanciales serán notificadas al METC ya la autoridad competente.

Las modificaciones no sustanciales no se notificarán al METC acreditado ni a la autoridad competente, sino que serán registradas y archivadas por el patrocinador.

10.4 Informe de progreso anual El patrocinador/investigador presentará un resumen del progreso del ensayo al METC acreditado una vez al año. Se proporcionará información sobre la fecha de inclusión del primer sujeto, el número de sujetos incluidos y el número de sujetos que completaron el ensayo, eventos adversos graves/reacciones adversas graves, otros problemas y enmiendas.

10.5 Detención temporal e informe (prematuro) de finalización del estudio El investigador/patrocinador notificará al METC acreditado la finalización del estudio en un plazo de 8 semanas. El final del estudio se define como el del último paciente incluido en el archivo de datos.

El patrocinador notificará al METC inmediatamente de la suspensión temporal del estudio, incluyendo el motivo de tal acción.

En caso de que el estudio finalice prematuramente, el patrocinador notificará al METC acreditado dentro de los 15 días, incluyendo las razones de la terminación prematura.

Dentro de un año después de la finalización del estudio, el investigador/patrocinador presentará un informe final del estudio con los resultados del estudio, incluidas las publicaciones/resúmenes del estudio, al METC acreditado.

10.6 Política de publicación y divulgación pública Los datos se divulgarán después de la revisión por parte del patrocinador/PI y se publicarán en conferencias y revistas médicas.