네덜란드 Dupilumab 실생활 경험 설문조사 (RELYonDupi)

1. 서론 및 이론적 근거

   배경:

   중증 천식은 전체 천식 환자의 약 5%에 영향을 미치는 드문 질환입니다. 환자는 매일 증상을 경험하고 고용량 ICS 및 LABA 사용에도 불구하고 자주 악화됩니다. 동반이환 및 치료 불순응과 같은 영향 요인이 최적화됩니다. 그럼에도 불구하고 그들은 계속 천식을 조절하지 못하거나 전신 코르티코스테로이드로만 조절할 수 있습니다.

   두필루맙은 중증 천식 치료를 위해 개발된 단클론 항IL-4Rα 항체다. IL-4 및 IL-13 경로 모두를 효과적으로 표적으로 하여 T2-높은 천식 환자의 천식 악화를 줄이고 천식 조절을 개선합니다. T2-염증은 가래 또는 혈액 내 호산구의 존재, 임상적으로 관련된 알레르기 감작 및/또는 호기 산화질소(FeNO) 분율 증가로 정의됩니다. 이러한 유형의 염증은 중증 천식 환자의 60-70%에서 나타납니다. 중증 천식은 이전에 수행된 임상 시험에서 모두 잘 나타나지 않는 이질적인 천식 표현형 그룹입니다. 따라서 동반이환, 환경 노출, 생물학적 또는 인종적 배경을 가진 이전 치료와 관계없이 모든 종류의 환자를 포함하는 실제 연구를 수행하는 것이 중요합니다. 이러한 연구는 RCT에서 얻은 데이터를 보완하는 필수 데이터를 제공합니다.

   현재까지 매일 실시하는 두필루맙의 반응률, 효능 및 안전성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 우리가 아는 한, 이 연구는 최소 1회 용량의 두필루맙으로 치료받은 중증 T2-높은 천식 환자의 반응률, 효능 및 안전성을 평가하기 위한 현재까지 가장 큰 연구입니다. 연구자들은 환자의 80%가 dupilumab에 반응할 것으로 예상합니다. 이것은 실제 출판된 bij Dupin et al.에서 dupilumab의 프랑스 집단과 일치합니다. 또한 환자의 절반이 만성 강박증 치료를 받게 되며, 비용종증과 아토피성 습진 환자에서도 좋은 반응을 보일 것으로 기대된다. 연구자들은 평균 ACQ가 0.8포인트(MCID = -0,5) 감소하고 천식 악화가 기준선과 비교하여 최소 70%(MCID = -30%) 감소할 것으로 예상합니다. 이것은 연구자들이 프랑스 코호트에서 수행한 이전의 실제 생물학적 연구와 일치할 것입니다. FEV1 이후의 경우 연구자들은 연구 기간 동안 예측된 10%의 증가를 예상합니다. 조사관은 40%가 슈퍼 응답자가 될 것으로 예상합니다.

   연구 근거:

   Dupilumab은 여러 대규모 무작위 대조 시험에서 효과적이고 안전한 것으로 입증되었습니다. 그러나 RCT의 연구 모집단은 실제 상황에서 치료받는 중증 천식 환자의 극히 일부에 불과합니다. 따라서 실제 연구는 보다 다양하고 이질적인 환자 그룹에서 파생된 RCT를 보완하는 데이터를 제공합니다.

2. 목표

   주요 목표:

   두필루맙으로 치료받은 중증 천식 환자에서 치료 12개월 전후의 연간 악화율 변화를 평가합니다.

   보조 목표:

   • 중증도 및 염증 프로파일을 포함한 환자 특성화,
   • 진단 및 의뢰 이력,
   • 두필루맙의 반응률 및 평균 치료 시간,
   • 이전에 생물학적 제제(항-IgE, 항-IL5)로 치료받은 환자의 효능,
   • 폐 기능의 변화,
   • 천식 조절의 변화,
   • 코메디션 감소,
   • 병원 입원 감소
   • 합병증에 대한 영향,
   • 안전성 문제.
3. 연구 설계 단일 센터, 치료 의사의 결정에 따라 dupilumab으로 치료받은 중증 천식 환자의 후향적 코호트 분석. 추적 기간은 치료 시작 후 1년입니다. 후속 연도 동안 두필루맙 치료를 중단한 환자도 데이터 분석에 포함됩니다.

4. 연구 인구 4.1 인구(기준)

   포함된 환자는 중증 유형 2 높은 천식을 앓고 있고 듀필루맙 준수 EU 라벨에 적격이며 고용량 ICS 및 LABA로 최소 치료를 받고 다음을 갖습니다.

   • 혈액 호산구 150 - 1500/mm2 또는
   • FeNO >20ppb 또는
   • 임상적으로 유의미한 흡입 알레르기(+ sIgE 양성) 또는
   • OCS 종속성

   조사관은 2019년 1월부터 dupilumab에 접근할 수 있습니다(조기 액세스 프로그램). 2019년 6월부터 dupilumab은 네덜란드에 등록되었습니다. 현재까지 연구자들은 dupilumab 치료를 받는 143명의 환자를 보유하고 있습니다. 개입이 없고 이 제안에 설명된 방문 및 결과 매개변수가 이미 3차 의뢰 센터인 기관의 표준 치료의 일부이기 때문에 환자에게 추가 부담이 없습니다. 따라서 연구자들은 적어도 85%의 환자가 포함될 것으로 예상합니다. 우리의 백업 계획은 11개의 종합 병원과 1개의 학술 센터로 구성된 네덜란드 남서부의 지역 중증 천식 네트워크로 연구를 확장하는 것입니다.

   4.2 포함 기준 2019년 1월(조기 액세스 프로그램)부터 2020년 6월까지 dupilumab으로 시작한 모든 환자가 연구에 참여할 수 있습니다. 그들은 18세 이상이어야 하며 중증 T2 고천식을 앓고 있어야 하며 적어도 1회 용량의 두필루맙으로 치료를 받아야 합니다. 포함된 모든 환자는 서면 동의서를 제공해야 합니다.

   4.3 제외 기준 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 또는 EGPA(다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증) 환자는 제외됩니다.

   또한 다른 사유(비용종증, 아토피성 피부염)로 두필루맙을 처방받은 환자도 제외된다.

   4.4 표본 크기 계산 연구는 본질적으로 회고적이고 관찰적이므로 표본 크기 계산을 수행할 필요가 없습니다.

5. 피험자의 치료 아토피성 습진 또는 비용종증이 중증 천식 옆에 동반이환 상태이거나 OCS로 유지 치료를 받는 경우 환자에게 600mg을 업로드합니다. 다른 모든 경우에는 400mg dupilumab이 충분한 것으로 간주되었습니다. 첫 번째 용량 치료 후 resp로 계속되었습니다. 현지 프로토콜에 따라 300mg 또는 200mg. 처음 세 번의 주사는 병원에서 받았습니다. 세 번째 주사 후 환자는 집에서 자가 주사를 진행할 수 있었습니다. 치료 첫 해 동안 외래 방문이나 전화 통화를 통해 정기적으로 환자를 추적했습니다.

   5.1 비임상 연구 결과 요약 Dupilumab은 중증 천식 치료를 위해 개발된 단클론 항-IL-4Rα 항체입니다. 이는 IL-4 및 IL-13 경로 모두를 효과적으로 표적으로 합니다.

   5.2 임상 연구 결과 요약 dupilumab으로 치료하면 T2-high 천식 환자에서 천식 악화가 감소하고 천식 조절이 개선됩니다.

   5.3 알려지거나 잠재적인 위험과 이점 요약 Dupilumab은 이미 중증 T2-높은 천식 치료용으로 등록되어 있습니다. RCT에서 효과적이고 안전한 것으로 입증되었습니다. 그러나 동반이환, 환경 노출, 생물학적 또는 민족적 배경을 가진 이전 치료와 관계없이 모든 종류의 환자를 포함하는 실제 연구를 수행하는 것이 중요합니다. 이러한 연구는 RCT에서 얻은 데이터를 보완하는 필수 데이터를 제공합니다.

6. 방법 6.1 연구 매개변수/종료점 6.1.1 주요 연구 매개변수/엔드포인트 기준선(두필루맙 요법 시작 전 최대 12개월)과 두필루맙 요법 12개월 후 천식 악화* 비율을 매년 평가합니다.

   6.1.2 2차 연구 매개변수/엔드포인트(해당되는 경우)

   • 중증도(GINA 점수), Medical Research Council-호흡곤란 척도(MRC), FeNO(ppb) 및 혈액 호산구(abs nr)를 포함한 환자 특성화.
   • 진단, 의뢰 및 치료 개시 사이의 시간을 포함한 진단 및 의뢰 이력.
   • 사전 정의된 기준**에 따른 응답자 비율(슈퍼 응답, 부분 응답 및 무응답).
   • 12개월 추적 후 두필루맙의 평균 치료 시간(전체 그룹).
   • 6개월째 악화율.
   • 천식 조절의 변화*** (ACQ-5)
   • 이전에 생물학적 제제(항-IgE, 항-IL5)로 치료받은 환자의 효능.
   • 폐 기능(FEV1)의 변화(mL 및 %pred); FeNO(ppb)의 변화.
   • 경구 코르티코스테로이드(OCS)의 용량을 포함한 코메디케이션의 감소.
   • 입원; dupi-lumab 시작 1년 전부터 시작 1년 후까지의 과거 데이터.
   • 아토피성 피부염, 부비동염, 비용종 등 동반 질환에 대한 효과

   • 안전성, 유해 사례 및 심각한 유해 사례(Sanofi 요구 사항에 부합).

     • 천식 악화: 최소 3일 동안 경구 코르티코스테로이드 치료가 필요한 일일 변동 이상의 천식 증상 증가.

       • 슈퍼 응답자는 다음과 같이 정의되었습니다. 최소 3개 이상의 기준(그 중 2개는 전공이어야 함)을 충족하고 12개월 동안 평가되어야 합니다.

   주요 기준:

   • 악화 없음
   • 천식 조절의 주요 개선(2x MCID)
   • 유지 관리 OCS 없음(또는 부신 기능 부전으로의 이유)

   사소한 기준:

   • 75% 악화 감소
   • 잘 조절된 천식(ACQ < 1.0)
   • FEV1에서 500mL 이상 개선

   두필루맙 요법 12개월 후 위에서 언급한 기준 중 1개 이상(3개 미만)을 충족하는 환자를 12개월 후 부분 반응자로 간주했습니다.

   비반응자는 위의 기준 중 어느 것도 충족하지 않거나 치료 의사 또는 환자에 따른 불충분한 효능으로 인해 12개월 전에 두필루맙을 중단하는 것으로 특징지어졌습니다.

   *** Asthma Control Questionnaire(ACQ, Juniper 1999)를 사용한 천식 조절: 조사관은 증상에 대한 5개의 질문으로 구성된 ACQ-5를 사용합니다. 0.5의 개선은 임상적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

   6.2 무작위화, 눈가림 및 치료 할당 NA

   6.3 연구 절차 Sint Franciscus Hospital Rotterdam(HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, The Netherlands)의 디지털 환자 파일 시스템에서 데이터를 수집하여 Castor EDC(Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The 네덜란드).

   포함 예정인 120명의 환자 중 모두가 이미 치료를 시작했으며 데이터는 사전 정의된 시점(두필루맙 요법 시작(기준선), 6개월 및 두필루맙 요법 개시 후 12개월)에 후향적으로 수집됩니다. 환자 데이터는 기밀로 처리됩니다. 각 주제에 대해 고유 식별 코드를 사용하여 데이터를 주제에 연결합니다. 개인 데이터는 일반 데이터 보호 규정(GDPR)에 따라 처리됩니다. 환자는 임상 정보를 익명으로 공유하기 위해 서면 동의서를 요청받게 됩니다.

   6.4 개별 피험자의 철회 모든 환자는 데이터 수집 전에 동의를 구해야 합니다. 피험자는 원하는 경우 언제든지 어떤 이유로든 동의를 철회할 수 있습니다.

   6.5 철회 후 개별 과목 교체 NA

   6.6 치료를 중단한 대상자의 추적 조사 치료 시작 후 1년 이내에 두필루맙을 중단한 환자는 치료 의도 원칙에 따라 데이터 분석에 포함됩니다.

   6.7 연구의 조기 종료 NA

7. 안전 보고 7.1 피험자 안전상의 이유로 일시 중단 NA

   7.2 AE, SAE 및 SUSAR 7.2.1 부작용(AE) 부작용은 [연구 제품/시험 절차/실험 개입]과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 연구 중에 피험자에게 발생하는 모든 바람직하지 않은 경험으로 정의됩니다. 피험자에 의해 자발적으로 보고되거나 조사자 또는 그의 직원이 관찰한 모든 부작용이 기록됩니다.

   7.2.2 중대한 부작용(SAE)

   • 결과적으로 사망;
   • 생명을 위협하는 경우(사건 당시)
   • 입원 또는 기존 입원 환자의 입원 연장이 필요합니다.
   • 지속적이거나 상당한 장애 또는 무능력을 초래합니다.
   • 선천적 기형 또는 선천적 결함입니다. 또는
   • 의학적 또는 외과적 개입으로 인해 위에 나열된 결과를 초래하지 않았지만 조사자의 적절한 판단을 기반으로 할 수 있는 기타 모든 중요한 의학적 사건.

   선택적 병원 입원은 심각한 부작용으로 간주되지 않습니다.

   7.2.3 예상되지 않은 중대한 이상반응(SUSAR) 해당 없음

   7.3 연례 안전 보고서 해당 없음

8. 통계 분석 8.1 1차 연구 매개변수 1차 효과 분석은 두필루맙의 첫 투여 후 12개월의 악화율을 시작 전 해의 악화율과 비교하는 치료 의향(intent-to-treat, ITT) 모집단에 대해 수행됩니다. ITT 모집단은 최소 1회 용량의 두필루맙을 투여받았고 최소 1회의 기준선 후 유효성 평가를 받은 등록된 모든 환자로 구성됩니다.

   8.2 2차 연구 매개변수 인구통계학적 및 기타 기본 특성은 기술 통계를 사용하여 요약됩니다. 모든 결과는 연속 변수의 경우 중앙값으로, 범주형 변수의 경우 숫자(%)로 표시됩니다. 프로토콜별(PP) 모집단에 대한 유효성 표도 생성되어 최소 하나 이상의 주요 프로토콜 편차가 있는 환자의 결과에 미치는 영향을 측정합니다. 안전성 모집단은 데이터베이스에 등록된 모든 환자로 구성되며, 최소 1회 용량의 두필루맙을 투여받았고 최소 1회의 기준선 후 안전성 평가를 받았습니다. 치료 효과, 천식 악화, FEV1, ACQ-5, 호산구, FeNO, 입원 및 OCS 사용에 대한 설명 요약이 제공됩니다.

   하위 그룹 분석은 이항 회귀 모델로 수행됩니다. 하위 그룹 분석은 3개의 사전 정의된 종료점(이전 생물학적 사용, 아토피 및 비용종)에 대해 수행됩니다. 각 하위 그룹은 치료 반응, ACQ, FEV1(mL), 예측된 FEV1(%), OCS 사용 및 12개월의 OCS 용량에 대해 평가됩니다. 조사관은 임상 효과의 크기에 대해 문헌의 과거 데이터와 결과를 비교할 것입니다. 직접적인 비교는 하지 않습니다. 데이터 분석은 SPSS 통계 버전 27(IBM SPSS)로 수행됩니다.

   8.3 중간 분석(해당되는 경우) 해당 없음

9. 윤리적 고려 사항 9.1 규정 성명서 개인 데이터는 일반 데이터 보호 규정(GDPR)에 따라 처리됩니다.

   9.2 모집 및 동의 환자 데이터는 기밀로 처리됩니다. 각 주제에 대해 고유 식별 코드를 사용하여 데이터를 주제에 연결합니다. 환자는 임상 정보를 익명으로 공유하기 위해 서면 동의서를 요청받게 됩니다.

   9.3 미성년자 또는 무능력자에 의한 이의제기(해당하는 경우) NA

   9.4 이점 및 위험 평가, 그룹 관련성 Dupilumab은 이미 중증 T2-높은 천식 치료용으로 등록되어 있습니다. RCT에서 효과적이고 안전한 것으로 입증되었습니다. 그러나 동반이환, 환경 노출, 생물학적 또는 민족적 배경을 가진 이전 치료와 관계없이 모든 종류의 환자를 포함하는 실제 연구를 수행하는 것이 중요합니다. 이러한 연구는 RCT에서 얻은 데이터를 보완하는 필수 데이터를 제공합니다.

   9.5 부상 보상 NA

   9.6 인센티브(해당하는 경우) 해당 없음

10. 관리 측면, 모니터링 및 게시 10.1 데이터 및 문서의 취급 및 저장 데이터 수집은 Castor Electronic Data Capture에서 수행됩니다. 포함 예정인 120명의 환자 중 모두가 이미 치료를 시작했으며 데이터는 사전 정의된 시점에서 후향적으로 수집됩니다. 환자 데이터는 기밀로 처리됩니다. 각 주제에 대해 고유 식별 코드를 사용하여 데이터를 주제에 연결합니다. 개인 데이터는 일반 데이터 보호 규정(GDPR)에 따라 처리됩니다. 환자는 임상 정보를 익명으로 공유하기 위해 서면 동의서를 요청받게 됩니다.

10.2 모니터링 및 품질 보증 의뢰자가 임명한 독립 모니터(품질 책임자)가 GCP(Good Clinical Practice)에 따라 연구 데이터를 모니터링합니다. 모니터링 빈도는 조사 위험과 관련이 있습니다. 최소한 선택한 주제에 대해 정보에 입각한 동의가 확인됩니다. 소스 데이터 확인은 수행되지 않거나 최소한으로 수행됩니다(사례 보고서 양식(연구 양식/설문지)의 데이터가 소스 데이터(환자 상태, 결과 등)와 일치하는지 확인). 데이터 관리 소프트웨어인 Castor EDC를 사용하여 데이터 품질을 보장합니다. 모니터는 모든 (S)AE 및 SUSAR이 법에서 요구하는 시간 내에 적절하게 보고되었는지 여부, 사전 동의 양식의 존재 및 정확성, 위임 로그 및 데이터 저장을 확인합니다.

10.3 수정 모든 실질적인 수정은 METC와 관할 당국에 통보됩니다.

실질적이지 않은 수정 사항은 공인된 METC 및 관할 기관에 통보되지 않지만 스폰서가 기록하고 제출합니다.

10.4 연간 진행 보고서 후원자/조사자는 1년에 한 번 공인된 METC에 시험 진행 요약을 제출합니다. 첫 번째 피험자 포함 날짜, 포함된 피험자 수 및 시험을 완료한 피험자 수, 심각한 부작용/심각한 부작용, 기타 문제 및 수정 사항에 대한 정보가 제공됩니다.

10.5 일시적 중단 및 (조기) 연구 종료 보고 조사자/스폰서는 공인된 METC에 8주 이내에 연구가 종료되었음을 알립니다. 연구 종료는 데이터 파일에 포함된 마지막 환자로 정의됩니다.

후원자는 해당 조치의 이유를 포함하여 연구의 일시적 중단을 즉시 METC에 통지합니다.

연구가 조기에 종료되는 경우, 스폰서는 조기 종료 사유를 포함하여 15일 이내에 공인된 METC에 통지합니다.

연구 종료 후 1년 이내에 조사자/스폰서는 연구의 간행물/초록을 포함하여 연구 결과와 함께 최종 연구 보고서를 공인된 METC에 제출합니다.

10.6 공개 및 출판 정책 스폰서/PI의 검토 후 데이터가 공개되고 학회 및 의학 저널에 게재됩니다.