Tosielämän kokemustutkimus Dupilumabista Alankomaissa (RELYonDupi)

1. JOHDANTO JA PERUSTELUT

   Tausta:

   Vaikea astma on harvinainen sairaus, joka vaikuttaa noin 5 %:iin kaikista astmapotilaista. Potilaat kokevat päivittäisiä oireita ja heillä on usein toistuvia pahenemisvaiheita suuriannoksisten ICS- ja LABA-annosten käytöstä huolimatta. Vaikuttavat tekijät, kuten samanaikainen sairaus ja hoitoon sitoutumattomuus, optimoidaan. Siitä huolimatta heillä on edelleen hallitsematon astma tai niitä voidaan hallita vain systeemisillä kortikosteroideilla.

   Dupilumabi on monoklonaalinen anti-IL-4Ra-vasta-aine, joka on kehitetty vaikean astman hoitoon. Se kohdistuu tehokkaasti sekä IL-4- että IL-13-reitille, mikä vähentää astman pahenemista ja parantaa astman hallintaa potilailla, joilla on korkea T2-asteinen astma. T2-tulehdus määritellään eosinofiilien esiintymisenä ysköksessä tai veressä, kliinisesti merkittävällä allergisella herkistymisellä ja/tai uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) lisääntymisenä. Tällaista tulehdusta esiintyy 60–70 %:lla vaikeasta astmapotilaista. Vaikea astma on heterogeeninen ryhmä astman fenotyyppejä, jotka eivät kaikki ole hyvin edustettuina aiemmin suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Siksi on tärkeää tehdä tosielämän tutkimuksia, jotka kattavat kaikenlaiset potilaat rinnakkaissairauksista, ympäristöaltistumisesta, aiemmasta biologisesta hoidosta tai etnisestä taustasta riippumatta. Nämä tutkimukset tarjoavat tarvittavat tiedot, jotka täydentävät RCT:iden saamia tietoja.

   Toistaiseksi tiedetään vain vähän dupilumabin vasteprosentista, tehokkuudesta ja turvallisuudesta päivittäisessä käytännössä. Tietojemme mukaan tämä tutkimus on tähän mennessä suurin tutkimus, jossa arvioidaan vasteprosenttia, tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on vaikea T2-korkea astma ja joita hoidetaan vähintään yhdellä annoksella dupilumabia. Tutkijat odottavat, että 80 % potilaista reagoi dupilumabihoitoon. Tämä on sopusoinnussa ranskalaisen dupilumabin tosielämän kohortin kanssa, joka on julkaistu bij Dupin et al. Lisäksi puolet potilaista tulee krooniseen OCS-hoitoon, ja näiden potilaiden odotetaan reagoivan hyvin, vaikka potilaat, joilla on nenän polypoosi ja atooppinen ihottuma. Tutkijat odottavat, että keskimääräinen ACQ vähenee 0,8 pistettä (MCID = -0,5) ja astman pahenemisvaiheet vähintään 70 % verrattuna lähtötasoon (MCID = -30 %). Tämä olisi sopusoinnussa aiempien tosielämän biologisten tutkimusten kanssa, joita tutkijat suorittivat ranskalaisessa kohortissa. Mitä tulee FEV1:n jälkeiseen tilanteeseen, tutkijat odottavat tutkimusjakson aikana ennustettua 10 %:n nousua. Tutkijat odottavat 40 prosentin olevan supervastaajia.

   Tutkimuksen perustelut:

   Dupilumabi on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi useissa suurissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. RCT-potilaiden tutkimuspopulaatiot edustavat kuitenkin vain pientä osaa vakavista astmapotilaista, joita hoidetaan tosielämän olosuhteissa. Siksi tosielämän tutkimukset tarjoavat tietoa, joka täydentää RCT-tutkimuksia, jotka on saatu monipuolisemmalta ja heterogeenisemmalta potilasryhmältä.

2. TAVOITTEET

   Ensisijaiset tavoitteet:

   Arvioida muutoksia vuotuisessa pahenemisnopeudessa ennen 12 kuukauden hoidon aloittamista ja sen jälkeen vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla, joita hoidetaan dupilumabilla.

   Toissijaiset tavoitteet:

   • Potilaan luonnehdinta, mukaan lukien vakavuus ja tulehdusprofiili,
   • Diagnoosi ja lähetehistoria,
   • vastenopeus ja keskimääräinen hoitoaika dupilumabilla,
   • Teho potilailla, joita on aiemmin hoidettu biologisilla lääkkeillä (anti-IgE, anti-IL5),
   • Muutos keuhkojen toiminnassa,
   • Muutos astman hallinnassa,
   • komedian vähentäminen,
   • Sairaalakäyntien väheneminen
   • Vaikutus liitännäissairauksiin,
   • Turvallisuus asiat.
3. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Yksi keskus, retrospektiivinen kohorttianalyysi dupilumabilla hoidetuista vaikea-asteisista astmapotilaista hoitavan lääkärin päätöksen mukaisesti. Seurantajakso on vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta. Potilaat, jotka lopettivat dupilumabihoidon seurantavuoden aikana, ovat myös mukana tietoanalyysissä.

4. TUTKIMUSVÄLINE 4.1 Väestö (kanta)

   Mukana olevilla potilailla on vaikea tyypin 2 korkea astma, he ovat oikeutettuja dupilumabin mukaiseen EU-merkintään, niitä hoidetaan minimaalisesti suuriannoksisilla ICS- ja LABA-annoksilla ja heillä on:

   • veren eosinofiilit 150 - 1500/mm2 TAI
   • FeNO >20 ppb TAI
   • kliinisesti merkittävä inhalaatioallergia (+ sIgE-positiivinen) TAI
   • OCS-riippuvuus

   Tutkijoilla on ollut pääsy dupilumabiin tammikuusta 2019 lähtien (varhaisen käytön ohjelma); kesäkuusta 2019 alkaen dupilumabi rekisteröitiin Alankomaissa. Tähän mennessä tutkijoilla on 143 potilasta, jotka saavat dupilumabihoitoa. Potilaalle ei aiheudu ylimääräistä taakkaa, koska interventiota ei tehdä ja koska tässä ehdotuksessa kuvatut käynnit ja tulosparametrit ovat jo osa laitoksen, korkea-asteen lähetekeskuksen, tavanomaista hoitoa. Siksi tutkijat odottavat ottavan mukaan vähintään 85 % potilaista. Varasuunnitelmamme on laajentaa tutkimus alueelliseen vaikean astman verkostoomme Lounais-Alankomaihin, joka käsittää 11 yleissairaalaa ja 1 akateemisen keskuksen.

   4.2 Osallistumiskriteerit Kaikki potilaat, jotka aloittivat dupilumabin käytön tammikuusta 2019 (varhaisen pääsyn ohjelma) kesäkuuhun 2020 saakka, ovat kelvollisia tutkimukseen. Heidän tulee olla 18-vuotiaita tai vanhempia, joilla on vaikea T2-korkea astma ja heitä tulee hoitaa vähintään yhdellä annoksella dupilumabia. Kaikkien mukana olevien potilaiden tulee antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

   4.3 Poissulkemiskriteerit Potilaat, joilla on keuhkoahtaumatauti (krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus) tai EGPA (eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitilla) suljetaan pois.

   Myös potilaat, joille on määrätty dupilumabia muista syistä (nenän polypoosi tai atooppinen ihottuma), suljetaan pois.

   4.4 Otoskoon laskenta Koska tutkimus on retrospektiivinen ja havainnollinen, otoskoon laskentaa ei tarvitse tehdä.

5. KOHTIEN HOITO Potilaille lähetetään 600 mg, jos heillä on atooppinen ekseema tai nenän polypoosi vakavan astman rinnalla tai kun he ovat OCS-ylläpitohoitoa. Kaikissa muissa tapauksissa 400 mg dupilumabia katsottiin riittäväksi. Ensimmäisen annoksen jälkeen hoitoa jatkettiin vastaavasti. 300 mg tai 200 mg paikallisen protokollan mukaan. Ensimmäiset kolme injektiota annettiin sairaalassa. Kolmannen injektion jälkeen potilaiden annettiin ruiskuttaa itseään kotona. Ensimmäisen hoitovuoden aikana potilaita seurattiin säännöllisin väliajoin joko poliklinikalla tai puhelimitse.

   5.1 Yhteenveto ei-kliinisistä tutkimuksista saaduista tuloksista Dupilumabi on monoklonaalinen anti-IL-4Ra-vasta-aine, joka on kehitetty vaikean astman hoitoon. Se kohdistuu tehokkaasti sekä IL-4- että IL-13-reitille.

   5.2 Yhteenveto kliinisten tutkimusten tuloksista Dupilumabihoito vähentää astman pahenemista ja parantaa astman hallintaa potilailla, joilla on korkea T2-asteinen astma.

   5.3 Yhteenveto tunnetuista ja mahdollisista riskeistä ja hyödyistä Dupilumabi on jo rekisteröity vaikean T2-asteisen astman hoitoon. Se on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi RCT:ssä. On kuitenkin tärkeää tehdä tosielämän tutkimuksia, joissa on mukana kaikenlaisia ​​potilaita rinnakkaissairauksista, ympäristöaltistumisesta, aiemmasta biologisesta hoidosta tai etnisestä taustasta riippumatta. Nämä tutkimukset tarjoavat tarvittavat tiedot, jotka täydentävät RCT:iden saamia tietoja.

6. MENETELMÄT 6.1 Tutkimusparametrit/päätepisteet 6.1.1 Päätutkimusparametri/päätepiste Arvioida astman pahenemisaste* vuosittain sekä lähtötilanteessa (enintään 12 kuukautta ennen dupilumabihoidon aloittamista) että 12 kuukauden dupilumabihoidon jälkeen.

   6.1.2 Toissijaiset tutkimusparametrit/päätepisteet (jos sovellettavissa)

   • Potilaan karakterisointi, mukaan lukien vakavuus (GINA-pisteet), Medical Research Council - hengenahdistusasteikko (MRC), FeNO (ppb) ja veren eosinofiilit (abs nr).
   • Diagnoosi ja lähetehistoria, mukaan lukien diagnoosin, lähetteen ja hoidon aloittamisen välinen aika.
   • Vastausprosentti ennalta määritettyjen kriteerien mukaan** (supervaste, osittainen vaste ja ei vastausta).
   • Keskimääräinen hoitoaika dupilumabilla 12 kuukauden seurannan jälkeen (koko ryhmä).
   • Pahenemisnopeus 6 kuukauden kohdalla.
   • Muutos astman hallinnassa*** (ACQ-5)
   • Teho potilailla, joita on aiemmin hoidettu biologisilla lääkkeillä (anti-IgE, anti-IL5).
   • Muutos keuhkotoiminnassa (FEV1) ml:na ja % pred; muutos FeNO:ssa (ppb).
   • Komedian käytön vähentäminen, mukaan lukien oraalisten kortikosteroidien (OCS) annos.
   • Sairaalaan pääsy; historialliset tiedot 1 vuosi ennen aloitusta ja 1 vuosi dupi-lumabin aloittamisen jälkeen.
   • Vaikutus liitännäissairauksiin, mukaan lukien atooppinen ihottuma, poskiontelotulehdus ja nenäpolyypit.

   • Turvallisuus, haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat (yhdenmukaisesti Sanofin vaatimusten kanssa).

     • Astman paheneminen: astman oireiden lisääntyminen päivittäisen vaihtelun yläpuolelle, mikä vaatii vähintään 3 päivän ajan oraalista kortikosteroidihoitoa.

       • Supervastaajat määriteltiin seuraavasti: täyttivät vähintään 3 kriteeriä (joista 2 tulee olla merkittäviä) ja niitä tulisi arvioida 12 kuukauden ajan.

   Tärkeimmät kriteerit:

   • Ei pahenemisvaiheita
   • Merkittävä parannus astman hallinnassa (2x MCID)
   • Ei ylläpito-OCS:ää (tai lisämunuaisten vajaatoimintaan vieroitusta)

   Pienet kriteerit:

   • 75 % pahenemisvaiheen väheneminen
   • Hyvin hallinnassa oleva astma (ACQ < 1,0)
   • Yli 500 ml parannus FEV1:ssä

   Potilaiden katsottiin vastanneiksi osittain 12 kuukauden jälkeen, kun he täyttivät vähintään yhden (mutta < 3) edellä mainituista kriteereistä 12 kuukauden dupilumabihoidon jälkeen.

   Vastaamattomille oli tunnusomaista, että he eivät täyttäneet yhtäkään yllä olevista kriteereistä ja/tai he lopettivat dupilumabin käytön ennen 12 kuukautta, koska se ei ollut riittävän tehokasta hoitavan lääkärin tai potilaan mukaan.

   *** Astmanhallinta Astma Control Questionnairea käyttäen (ACQ, Juniper 1999): tutkijat käyttävät ACQ-5:tä, joka sisältää 5 kysymystä oireista. 0,5:n parannusta pidetään kliinisesti merkittävänä.

   6.2 Satunnaistaminen, sokkouttaminen ja hoidon kohdentaminen NA

   6.3 Tutkimusmenettelyt Tiedot kerättiin Sint Franciscus Hospital Rotterdamin digitaalisesta potilastiedostojärjestelmästä (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Alankomaat) ja tallennettiin Castor EDC:hen (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Alankomaat).

   120 potilaasta, jotka on suunniteltu sisällytettäväksi, kaikki ovat jo aloittaneet hoidon, ja tiedot kerätään takautuvasti ennalta määrättyinä ajankohtina: Dupilumabihoidon alussa (perustilanne), 6 kuukauden kuluttua ja 12 kuukauden kuluttua dupilumabihoidon aloittamisesta. Potilastietoja käsitellään luottamuksellisesti. Jokaiselle tutkittavalle käytetään yksilöllistä tunnistekoodia tietojen linkittämiseksi aiheeseen. Henkilötietoja käsitellään yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti. Potilailta pyydetään kirjallista suostumusta kliinisten tietojensa jakamiseen nimettömästi.

   6.4 Yksittäisten koehenkilöiden poistaminen Kaikilta potilailta pyydetään heidän suostumustaan ​​ennen tietojen keräämistä. Koehenkilöt voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa mistä tahansa syystä, jos he haluavat tehdä niin ilman seurauksia.

   6.5 Yksittäisten koehenkilöiden korvaaminen peruuttamisen jälkeen NA

   6.6 Hoidosta poistettujen potilaiden seuranta Potilaat, jotka lopettivat dupilumabin käytön vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta, sisällytetään tietoanalyysiin hoitoaikoperiaatteen mukaisesti.

   6.7 Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen NA

7. TURVALLISUUSRAPORTOINTI 7.1 Väliaikainen pysäytys aiheturvallisuussyistä NA

   7.2 AE, SAE ja epäilyttävät haittavaikutukset 7.2.1 Haittatapahtumat (AE) Haittatapahtumat määritellään ei-toivotuiksi kokemuksiksi, joita koehenkilöllä esiintyy tutkimuksen aikana, riippumatta siitä katsotaanko sen liittyvän [tutkimustuotteeseen / koemenettelyyn / kokeelliseen toimenpiteeseen]. Kaikki tutkittavan spontaanisti ilmoittamat tai tutkijan tai hänen henkilöstönsä havaitsemat haittatapahtumat kirjataan.

   7.2.2 Vakavat haittatapahtumat (SAE) Vakava haittatapahtuma on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus

   • johtaa kuolemaan;
   • on hengenvaarallinen (tapahtuman aikaan);
   • vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevien laitospotilaiden sairaalahoidon jatkamista;
   • johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen;
   • on synnynnäinen poikkeama tai syntymävika; tai
   • mikä tahansa muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma, joka ei johtanut mihinkään yllä luetelluista tuloksista lääketieteellisen tai kirurgisen toimenpiteen vuoksi, mutta joka olisi voinut perustua tutkijan asianmukaiseen arvioon.

   Vapaaehtoista sairaalahoitoa ei pidetä vakavana haittatapahtumana.

   7.2.3 Epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR) NA

   7.3 Vuotuinen turvallisuusraportti NA

8. TILASTOANALYYSI 8.1 Ensisijainen tutkimusparametri(t) Ensisijainen tehokkuusanalyysi tehdään intent-to-treat (ITT) -populaatiolle, jossa verrataan pahenemisnopeutta 12 kuukauden kuluttua ensimmäisestä dupilumabiannoksesta pahenemisasteeseen aloittamista edeltävänä vuonna. ITT-populaatio käsittää kaikki osallistuneet potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen dupilumabia ja joille oli tehty vähintään yksi tehokkuuden arviointi lähtötilanteen jälkeen.

   8.2 Toissijainen tutkimusparametri(t) Demografiset ja muut perusominaisuudet tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja. Kaikki tulokset ilmaistaan ​​mediaanina jatkuville muuttujille ja lukuina (%) kategorisille muuttujille. Tehokkuustaulukoita luodaan myös protokollakohtaiselle populaatiolle (PP) mittaamaan vaikutusta tuloksiin potilailla, joilla on vähintään yksi merkittävä protokollapoikkeama. Turvallisuuspopulaatio käsittää kaikki tietokantaan merkityt potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen dupilumabia ja joilla oli vähintään yksi perustilanteen jälkeinen turvallisuusarviointi. Kuvaavat yhteenvedot hoidon vaikutuksista, astman pahenemisvaiheista, FEV1:stä, ACQ-5:stä, eosinofiileistä, FeNO:sta, sairaalahoidoista ja OCS:n käytöstä.

   Alaryhmäanalyysi tehdään binomiaaliregressiomallilla. Alaryhmäanalyysit suoritetaan kolmella ennalta määritellyllä päätepisteellä: aiempi biologinen käyttö, atopia ja nenäpolyypit. Jokaisesta alaryhmästä arvioidaan hoitovaste, ACQ, FEV1 (ml), FEV1 (%) ennustettu, OCS:n käyttö ja OCS-annos 12 kuukauden kuluttua. Tutkijat vertaavat tuloksia kirjallisuuden historiallisiin tietoihin kliinisen vaikutuksen laajuuden suhteen. Suoria vertailuja ei tehdä. Tietojen analysointi suoritetaan SPSS tilastojen versiolla 27 (IBM SPSS).

   8.3 Välianalyysi (tarvittaessa) Ei

9. EETTISET NÄKÖKOHDAT 9.1 Sääntölauseke Henkilötietoja käsitellään yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti.

   9.2 Rekrytointi ja suostumus Potilastietoja käsitellään luottamuksellisesti. Jokaiselle tutkittavalle käytetään yksilöllistä tunnistekoodia tietojen linkittämiseksi aiheeseen. Potilailta pyydetään kirjallista suostumusta kliinisten tietojensa jakamiseen nimettömästi.

   9.3 Alaikäisten tai toimintakyvyttömien tutkimushenkilöiden vastustus (tarvittaessa) NA

   9.4 Hyödyt ja riskit, ryhmäkysymys Dupilumabi on jo rekisteröity vaikean T2-asteisen astman hoitoon. Se on osoittautunut tehokkaaksi ja turvalliseksi RCT:ssä. On kuitenkin tärkeää tehdä tosielämän tutkimuksia, joissa on mukana kaikenlaisia ​​potilaita rinnakkaissairauksista, ympäristöaltistumisesta, aiemmasta biologisesta hoidosta tai etnisestä taustasta riippumatta. Nämä tutkimukset tarjoavat tarvittavat tiedot, jotka täydentävät RCT:iden saamia tietoja.

   9.5 Vahingonkorvaus NA

   9.6 Kannustimet (jos sovellettavissa) Ei

10. HALLINNOLLISET NÄKÖKOHDAT, SEURANTA JA JULKAISEMINEN 10.1 Tietojen ja asiakirjojen käsittely ja tallennus Tiedonkeruu tapahtuu Castor Electronic Data Capturessa. 120 potilaasta, jotka on määrä ottaa mukaan, kaikki ovat jo aloittaneet hoidon ja tiedot kerätään takautuvasti ennalta määrättyinä aikoina. Potilastietoja käsitellään luottamuksellisesti. Jokaiselle tutkittavalle käytetään yksilöllistä tunnistekoodia tietojen linkittämiseksi aiheeseen. Henkilötietoja käsitellään yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR) mukaisesti. Potilailta pyydetään kirjallista suostumusta kliinisten tietojensa jakamiseen nimettömästi.

10.2 Seuranta ja laadunvarmistus Sponsorin nimeämä riippumaton tarkkailija (laatuvastaava) valvoo tutkimustietoja hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaisesti. Tarkkailun tiheys liittyy tutkinnan riskiin. Ilmoitettu suostumus tarkistetaan ainakin joidenkin aiheiden osalta. Lähdetietojen varmennusta ei suoriteta tai suoritetaan vain vähän (tarkistaa, vastaavatko tapausraporttilomakkeiden (tutkimuslomakkeet / kyselylomakkeet) tiedot lähdetietojen kanssa (potilaan tila, tulokset jne.)). Tietojen laatu taataan käyttämällä tiedonhallintaohjelmistoa Castor EDC. Valvontalaite tarkistaa, onko kaikista (S)AE- ja epäillyistä vakavista haittatapahtumista raportoitu riittävästi lain edellyttämässä aikataulussa, tietoisen suostumuslomakkeiden, valtuutuslokin ja tietojen tallennuksen olemassaolon ja oikeellisuuden.

10.3 Muutokset Kaikista olennaisista muutoksista ilmoitetaan METC:lle ja toimivaltaiselle viranomaiselle.

Ei-olennaisista muutoksista ei ilmoiteta akkreditoidulle METC:lle ja toimivaltaiselle viranomaiselle, vaan sponsori tallentaa ja arkistoida ne.

10.4 Vuotuinen edistymisraportti Sponsori/tutkija toimittaa kerran vuodessa yhteenvedon kokeen edistymisestä akkreditoidulle METC:lle. Tiedot toimitetaan ensimmäisen koehenkilön mukaan ottamisen päivämäärästä, mukana olevien koehenkilöiden lukumäärästä ja kokeen suorittaneiden koehenkilöiden lukumäärästä, vakavista haittatapahtumista/vakavista haittavaikutuksista, muista ongelmista ja muutoksista.

10.5 Tutkimuksen väliaikainen keskeyttäminen ja (ennenaikainen) päättymisraportti Tutkija/sponsori ilmoittaa akkreditoidulle METC:lle tutkimuksen päättymisestä 8 viikon kuluessa. Tutkimuksen lopuksi määritellään viimeinen potilasaineistoon sisällytetty potilas.

Toimeksiantaja ilmoittaa METC:lle välittömästi tutkimuksen väliaikaisesta keskeyttämisestä, mukaan lukien tällaisen toimenpiteen syy.

Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti, sponsori ilmoittaa akkreditoidulle METC:lle 15 päivän kuluessa, mukaan lukien syyt ennenaikaiseen lopettamiseen.

Vuoden kuluessa tutkimuksen päättymisestä tutkija/sponsori toimittaa lopullisen tutkimusraportin tutkimuksen tuloksista, mukaan lukien mahdolliset tutkimuksen julkaisut/tiivistelmät, akkreditoidulle METC:lle.

10.6 Julkistaminen ja julkaisupolitiikka Tiedot julkistetaan sponsorin/PI:n tarkastelun jälkeen ja julkaistaan ​​konferensseissa ja lääketieteellisissä julkaisuissa.