Umfrage zu realen Erfahrungen mit Dupilumab in den Niederlanden (RELYonDupi)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   Hintergrund:

   Schweres Asthma ist eine seltene Erkrankung, von der etwa 5 % aller Asthmapatienten betroffen sind. Die Patienten leiden trotz der Anwendung von hochdosierten ICS und LABA unter täglichen Symptomen und häufigen Exazerbationen. Einflussfaktoren wie Komorbidität und Non-Adhärenz werden optimiert. Trotzdem haben sie weiterhin unkontrolliertes Asthma oder können nur mit systemischen Kortikosteroiden kontrolliert werden.

   Dupilumab ist ein monoklonaler Anti-IL-4Rα-Antikörper, der für die Behandlung von schwerem Asthma entwickelt wurde. Es zielt effektiv sowohl auf den IL-4- als auch auf den IL-13-Weg ab, was zu einer Verringerung von Asthmaexazerbationen und einer Verbesserung der Asthmakontrolle bei Patienten mit T2-hohem Asthma führt. Eine T2-Entzündung wird durch das Vorhandensein von Eosinophilen im Sputum oder Blut, eine klinisch relevante allergische Sensibilisierung und/oder einen erhöhten Anteil an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid (FeNO) definiert. Diese Art von Entzündung ist bei 60-70 % der Patienten mit schwerem Asthma vorhanden. Schweres Asthma ist eine heterogene Gruppe von Asthma-Phänotypen, die in bisher durchgeführten klinischen Studien nicht alle gut vertreten sind. Daher ist es wichtig, reale Studien durchzuführen, die alle Arten von Patienten einbeziehen, unabhängig von Komorbidität, Umweltbelastung, vorheriger Behandlung mit Biologika oder ethnischem Hintergrund. Diese Studien liefern die notwendigen Daten, die die durch RCTs erhaltenen ergänzen.

   Bisher ist wenig über die Ansprechrate, Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in der täglichen Praxis bekannt. Unseres Wissens ist diese Studie die bisher größte Studie zur Bewertung der Ansprechrate, Wirksamkeit sowie Sicherheit bei Patienten mit schwerem T2-High-Asthma, die mit mindestens einer Dosis Dupilumab behandelt werden. Die Prüfärzte erwarten, dass 80 % der Patienten auf Dupilumab ansprechen. Dies steht im Einklang mit der französischen Kohorte von Dupilumab im wirklichen Leben, die von Dupin et al. veröffentlicht wurde. Darüber hinaus wird die Hälfte der Patienten eine chronische OCS-Behandlung erhalten, diese Patienten werden voraussichtlich gut ansprechen, auch Patienten mit Nasenpolyposis und atopischem Ekzem. Die Prüfärzte erwarten eine Reduktion des mittleren ACQ um 0,8 Punkte (MCID = -0,5) und der Asthma-Exazerbationen um mindestens 70 % im Vergleich zum Ausgangswert (MCID = -30 %). Dies würde im Einklang mit früheren biologischen Studien im wirklichen Leben stehen, die die Ermittler in der französischen Kohorte durchgeführt haben. Für Post-FEV1 erwarten die Forscher einen Anstieg von 10 %, der während des Studienzeitraums vorhergesagt wird. Die Ermittler erwarten, dass 40 % Super-Responder sind.

   Studienbegründung:

   Dupilumab hat sich in mehreren großen randomisierten kontrollierten Studien als wirksam und sicher erwiesen. Die Studienpopulationen in RCTs repräsentieren jedoch nur einen kleinen Teil der Patienten mit schwerem Asthma, die unter realen Bedingungen behandelt werden. Daher liefern Real-Life-Studien Daten, die RCTs ergänzen, die von einer vielfältigeren und heterogeneren Gruppe von Patienten stammen.

2. ZIELE

   Hauptziele:

   Beurteilung der Veränderungen der jährlichen Exazerbationsrate vor und nach einer 12-monatigen Behandlung bei Patienten mit schwerem Asthma, die mit Dupilumab behandelt wurden.

   Sekundäre Ziele:

   • Charakterisierung des Patienten, einschließlich Schweregrad und Entzündungsprofil,
   • Diagnose und Überweisungshistorie,
   • Ansprechrate und durchschnittliche Behandlungszeit mit Dupilumab,
   • Wirksamkeit bei Patienten, die zuvor mit Biologika (Anti-IgE, Anti-IL5) behandelt wurden,
   • Veränderung der Lungenfunktion,
   • Änderung der Asthmakontrolle,
   • Reduktion der Komedikation,
   • Reduzierung der Krankenhauseinweisungen
   • Auswirkung auf Komorbiditäten,
   • Sicherheitsprobleme.
3. STUDIENDESIGN Retrospektive Single-Center-Kohortenanalyse von Patienten mit schwerem Asthma, die nach Entscheidung des behandelnden Arztes mit Dupilumab behandelt wurden. Die Nachbeobachtungszeit beträgt ein Jahr nach Therapiebeginn. Patienten, die die Behandlung mit Dupilumab während des Nachbeobachtungsjahres beendet haben, werden ebenfalls in die Datenanalyse eingeschlossen.

4. STUDIENPOPULATION 4.1 Population (Basis)

   Die eingeschlossenen Patienten haben schweres Asthma vom Typ 2, sind für eine Dupilumab-konforme EU-Kennzeichnung geeignet, werden minimal mit hochdosierten ICS und LABA behandelt und haben:

   • Bluteosinophile 150 - 1500/mm2 ODER
   • FeNO >20 ppb ODER
   • klinisch signifikante Inhalationsallergie (+ sIgE-positiv) ODER
   • OCS-Abhängigkeit

   Die Prüfärzte haben seit Januar 2019 Zugang zu Dupilumab (Early-Access-Programm); ab Juni 2019 wurde Dupilumab in den Niederlanden zugelassen. Bis heute haben die Forscher 143 Patienten mit Dupilumab behandelt. Für den Patienten entsteht keine zusätzliche Belastung, da keine Intervention erfolgt und die in diesem Vorschlag beschriebenen Besuche und Ergebnisparameter bereits Teil der Standardversorgung in der Institution, einem tertiären Überweisungszentrum, sind. Daher gehen die Prüfärzte davon aus, mindestens 85 % der Patienten einzuschließen. Unser Backup-Plan sieht vor, die Studie auf unser regionales Netzwerk für schweres Asthma im Südwesten der Niederlande auszudehnen, das 11 allgemeine Krankenhäuser und 1 akademisches Zentrum umfasst.

   4.2 Einschlusskriterien Alle Patienten, die mit Dupilumab von Januar 2019 (Early-Access-Programm) bis Juni 2020 begonnen haben, sind für die Studie geeignet. Sie sollten 18 Jahre oder älter sein, schweres T2-High-Asthma haben und mit mindestens einer Dosis Dupilumab behandelt werden. Alle eingeschlossenen Patienten sollten eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

   4.3 Ausschlusskriterien Patienten mit COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder EGPA (eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis) werden ausgeschlossen.

   Auch Patienten, denen Dupilumab aus anderen Gründen (Nasenpolyposis oder atopische Dermatitis) verschrieben wurde, werden ebenfalls ausgeschlossen.

   4.4 Berechnung der Stichprobengröße Da es sich bei der Studie um eine retrospektive und beobachtende Studie handelt, muss keine Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt werden.

5. BEHANDLUNG DER TEILNEHMER Patienten werden mit 600 mg hochgeladen, wenn sie atopisches Ekzem oder Nasenpolyposis als Komorbidität neben ihrem schweren Asthma haben oder wenn sie eine Erhaltungstherapie mit OCS erhalten. In allen anderen Fällen wurden 400 mg Dupilumab als ausreichend erachtet. Nach der ersten Dosis wurde die Behandlung mit resp. 300 mg oder 200 mg gemäß dem lokalen Protokoll. Die ersten drei Injektionen wurden im Krankenhaus verabreicht. Nach der dritten Injektion durften die Patienten zu Hause mit der Selbstinjektion fortfahren. Während des ersten Behandlungsjahres wurden die Patienten in regelmäßigen Abständen entweder durch ambulante Besuche oder Telefonanrufe nachuntersucht.

   5.1 Zusammenfassung der Ergebnisse aus präklinischen Studien Dupilumab ist ein monoklonaler Anti-IL-4Rα-Antikörper, der zur Behandlung von schwerem Asthma entwickelt wurde. Es zielt effektiv sowohl auf den IL-4- als auch auf den IL-13-Weg ab.

   5.2 Zusammenfassung der Ergebnisse aus klinischen Studien Die Behandlung mit Dupilumab führt zu einer Verringerung von Asthmaexazerbationen und einer Verbesserung der Asthmakontrolle bei Patienten mit T2-hohem Asthma.

   5.3 Zusammenfassung der bekannten und potenziellen Risiken und Vorteile Dupilumab ist bereits für die Behandlung von schwerem T2-High-Asthma zugelassen. Es hat sich in RCTs als wirksam und sicher erwiesen. Es ist jedoch wichtig, reale Studien durchzuführen, die alle Arten von Patienten einbeziehen, unabhängig von Komorbidität, Umweltbelastung, vorheriger Behandlung mit Biologika oder ethnischem Hintergrund. Diese Studien liefern die notwendigen Daten, die die durch RCTs erhaltenen ergänzen.

6. METHODEN 6.1 Studienparameter/Endpunkte 6.1.1 Hauptstudienparameter/-endpunkt Jährliche Beurteilung der Asthma-Exazerbationsrate* sowohl zu Studienbeginn (bis zu 12 Monate vor Beginn der Dupilumab-Therapie) als auch nach 12 Monaten Dupilumab-Therapie.

   6.1.2 Sekundäre Studienparameter/Endpunkte (falls zutreffend)

   • Patientencharakterisierung, einschließlich Schweregrad (GINA-Score), Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (MRC), FeNO (ppb) und Eosinophile im Blut (abs nr).
   • Diagnose- und Überweisungshistorie, einschließlich der Zeit zwischen Diagnose, Überweisung und Behandlungsbeginn.
   • Response-Rate nach vordefinierten Kriterien** (Super-Response, Partial-Response und No-Response).
   • Durchschnittliche Behandlungszeit mit Dupilumab nach 12 Monaten Nachbeobachtung (Gesamtgruppe).
   • Exazerbationsrate nach 6 Monaten.
   • Änderung der Asthmakontrolle*** (ACQ-5)
   • Wirksamkeit bei Patienten, die zuvor mit Biologika (Anti-IgE, Anti-IL5) behandelt wurden.
   • Veränderung der Lungenfunktion (FEV1) in ml und %pred; Veränderung von FeNO (ppb).
   • Reduktion der Komedikation, einschließlich Dosis oraler Kortikosteroide (OCS).
   • Einlieferung ins Krankenhaus; historische Daten 1 Jahr vor Beginn bis 1 Jahr nach Beginn von Dupi-Lumab.
   • Wirkung auf Komorbiditäten, einschließlich Neurodermitis, Sinusitis und Nasenpolypen.

   • Sicherheit, unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (in Übereinstimmung mit den Anforderungen von Sanofi).

     • Asthma-Exazerbation: Zunahme der Asthmasymptome über die tägliche Schwankung hinaus, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderlich macht.

       • Super-Responder wurden wie folgt definiert: Sie erfüllen mindestens 3 oder mehr Kriterien (von denen 2 Hauptkriterien sein sollten) und sollten über 12 Monate bewertet werden.

   Hauptkriterien:

   • Keine Exazerbationen
   • Deutliche Verbesserung der Asthmakontrolle (2x MCID)
   • Keine Erhaltungs-OCS (oder Entwöhnung bis zur Nebenniereninsuffizienz)

   Nebenkriterien:

   • 75 % Exazerbationsreduktion
   • Gut kontrolliertes Asthma (ACQ < 1,0)
   • Verbesserung des FEV1 um mehr als 500 ml

   Patienten wurden nach 12 Monaten als partielle Responder angesehen, wenn sie nach 12 Monaten Dupilumab-Therapie mindestens 1 (aber < 3) der oben genannten Kriterien erfüllten.

   Non-Responder waren dadurch gekennzeichnet, dass sie keines der oben genannten Kriterien erfüllten und/oder Dupilumab vor Ablauf von 12 Monaten aufgrund unzureichender Wirksamkeit nach Angaben des behandelnden Arztes oder Patienten abgesetzt wurden.

   *** Asthmakontrolle unter Verwendung des Fragebogens zur Asthmakontrolle (ACQ, Juniper 1999): Die Forscher verwenden den ACQ-5, der 5 Fragen zu Symptomen umfasst. Eine Verbesserung um 0,5 wird als klinisch signifikant angesehen.

   6.2 Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuweisung NA

   6.3 Studienverfahren Die Daten wurden aus dem digitalen Patientendateisystem des Sint Franciscus Hospital Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Niederlande) gesammelt und in Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Niederlande).

   Von den 120 Patienten, die für die Aufnahme vorgesehen sind, haben alle bereits mit der Behandlung begonnen, und die Daten werden retrospektiv zu den vordefinierten Zeitpunkten erhoben: Zu Beginn der Dupilumab-Therapie (Baseline), 6 Monate und 12 Monate nach Beginn der Dupilumab-Therapie. Patientendaten werden vertraulich behandelt. Für jede Person wird ein eindeutiger Identifikationscode verwendet, um die Daten mit der Person zu verknüpfen. Die personenbezogenen Daten werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) behandelt. Die Patienten werden um eine schriftliche Einverständniserklärung zur anonymen Weitergabe ihrer klinischen Informationen gebeten.

   6.4 Austritt einzelner Probanden Alle Patienten werden vor der Datenerhebung um ihr Einverständnis gebeten. Die betroffene Person kann ihre Einwilligung jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünscht.

   6.5 Ersatz einzelner Fächer nach Rücktritt NA

   6.6 Nachsorge von Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben Patienten, die innerhalb eines Jahres nach Beginn der Behandlung mit Dupilumab aufgehört haben, werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip in die Datenanalyse aufgenommen.

   6.7 Vorzeitige Beendigung der Studie NA

7. SICHERHEITSMELDUNG 7.1 Vorübergehende Stilllegung aus Gründen der Personensicherheit NA

   7.2 UEs, SUEs und SUSARs 7.2.1 Unerwünschte Ereignisse (UEs) Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie in Zusammenhang mit [dem Prüfprodukt/Studienverfahren/der experimentellen Intervention] steht oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinem Personal beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

   7.2.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder jede unerwünschte Wirkung, die daraus erwächst

   • führt zum Tod;
   • (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
   • erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
   • zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
   • eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist; oder
   • jedes andere wichtige medizinische Ereignis, das aufgrund eines medizinischen oder chirurgischen Eingriffs nicht zu einem der oben aufgeführten Ergebnisse geführt hat, aber auf einer angemessenen Beurteilung durch den Prüfarzt hätte beruhen können.

   Eine elektive Krankenhauseinweisung wird nicht als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis betrachtet.

   7.2.3 Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) NA

   7.3 Jährlicher Sicherheitsbericht NA

8. STATISTISCHE ANALYSE 8.1 Primäre(r) Studienparameter Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird an der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt, wobei die Exazerbationsrate 12 Monate nach der ersten Dupilumab-Dosis mit der Exazerbationsrate im Jahr vor Studienbeginn verglichen wird. Die ITT-Population umfasst alle eingeschlossenen Patienten, die mindestens eine Dosis Dupilumab erhalten haben und mindestens eine Wirksamkeitsbewertung nach Studienbeginn hatten.

   8.2 Sekundäre Studienparameter Demografische und andere Ausgangscharakteristika werden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Alle Ergebnisse werden als Median für kontinuierliche Variablen und als Zahl (%) für kategoriale Variablen ausgedrückt. Es werden auch Wirksamkeitstabellen für die Per Protocol (PP)-Population erstellt, um die Auswirkungen auf die Ergebnisse von Patienten mit mindestens einer größeren Protokollabweichung zu messen. Die Sicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die in die Datenbank aufgenommen wurden, die mindestens eine Dosis Dupilumab erhalten haben und mindestens eine Sicherheitsbewertung nach Studienbeginn erhalten haben. Beschreibende Zusammenfassungen werden für den Behandlungseffekt, Asthma-Exazerbationen, FEV1, ACQ-5, Eosinophile, FeNO, Krankenhausaufenthalte und OCS-Verwendung vorgelegt.

   Die Untergruppenanalyse wird mit dem binomialen Regressionsmodell durchgeführt. Untergruppenanalysen werden zu 3 vordefinierten Endpunkten durchgeführt: frühere biologische Nutzung, Atopie und Nasenpolypen. Jede Untergruppe wird auf Behandlungsansprechen, ACQ, FEV1 (ml), FEV1 (%) vorhergesagt, Verwendung von OCS und OCS-Dosis nach 12 Monaten bewertet. Die Prüfärzte vergleichen die Ergebnisse mit historischen Daten in der Literatur zum Ausmaß der klinischen Wirkung. Es werden keine direkten Vergleiche angestellt. Die Datenanalyse wird mit SPSS Statistics Version 27 (IBM SPSS) durchgeführt.

   8.3 Zwischenanalyse (falls zutreffend) NA

9. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN 9.1 Erklärung zur Verordnung Die personenbezogenen Daten werden gemäß der Allgemeinen Datenschutzverordnung (DSGVO) behandelt.

   9.2 Rekrutierung und Einwilligung Patientendaten werden vertraulich behandelt. Für jede Person wird ein eindeutiger Identifikationscode verwendet, um die Daten mit der Person zu verknüpfen. Die Patienten werden um eine schriftliche Einverständniserklärung zur anonymen Weitergabe ihrer klinischen Informationen gebeten.

   9.3 Einspruch von Minderjährigen oder handlungsunfähigen Personen (falls zutreffend) NA

   9.4 Nutzen-Risiko-Bewertung, Gruppenzugehörigkeit Dupilumab ist bereits für die Behandlung von schwerem T2-High-Asthma zugelassen. Es hat sich in RCTs als wirksam und sicher erwiesen. Es ist jedoch wichtig, reale Studien durchzuführen, die alle Arten von Patienten einbeziehen, unabhängig von Komorbidität, Umweltbelastung, vorheriger Behandlung mit Biologika oder ethnischem Hintergrund. Diese Studien liefern die notwendigen Daten, die die durch RCTs erhaltenen ergänzen.

   9.5 Schadensersatz NA

   9.6 Anreize (falls zutreffend) Nicht zutreffend

10. VERWALTUNGSASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG 10.1 Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten Die Datenerfassung erfolgt in Castor Electronic Data Capture. Von den 120 Patienten, die für die Aufnahme vorgesehen sind, haben alle bereits mit der Behandlung begonnen und die Daten werden rückwirkend zu den vordefinierten Zeitpunkten erhoben. Patientendaten werden vertraulich behandelt. Für jede Person wird ein eindeutiger Identifikationscode verwendet, um die Daten mit der Person zu verknüpfen. Die personenbezogenen Daten werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) behandelt. Die Patienten werden um eine schriftliche Einverständniserklärung zur anonymen Weitergabe ihrer klinischen Informationen gebeten.

10.2 Überwachung und Qualitätssicherung Ein vom Sponsor ernannter unabhängiger Monitor (Qualitätsbeauftragter) überwacht die Studiendaten gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP). Die Häufigkeit der Überwachung hängt vom Risiko der Untersuchung ab. Zumindest für eine Auswahl der Probanden wird die Einwilligungserklärung geprüft. Eine Überprüfung der Quelldaten wird nicht oder nur minimal durchgeführt (Überprüfung, ob Daten aus den Fallberichtsformularen (Rechercheformulare / Fragebögen) mit den Quelldaten (Patientenstatus, Ergebnisse usw.) übereinstimmen). Die Qualität der Daten wird durch den Einsatz der Datenmanagementsoftware Castor EDC gewährleistet. Der Monitor überprüft, ob alle (S)AEs und SUSARs innerhalb der gesetzlich vorgeschriebenen Fristen angemessen gemeldet werden, das Vorhandensein und die Richtigkeit der Einwilligungserklärungen, des Delegierungsprotokolls und der Datenspeicherung

10.3 Änderungen Alle wesentlichen Änderungen werden dem METC und der zuständigen Behörde mitgeteilt.

Nicht wesentliche Änderungen werden dem akkreditierten METC und der zuständigen Behörde nicht mitgeteilt, sondern vom Sponsor aufgezeichnet und archiviert.

10.4 Jährlicher Fortschrittsbericht Der Sponsor/Prüfer legt dem akkreditierten METC einmal jährlich eine Zusammenfassung des Fortschritts der Studie vor. Es werden Informationen zum Datum der Aufnahme des ersten Probanden, zur Anzahl der eingeschlossenen Probanden und zur Anzahl der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/schwerwiegenden Nebenwirkungen, anderen Problemen und Änderungen bereitgestellt.

10.5 Vorübergehender Abbruch und (vorzeitiger) Studienabschlussbericht Der Prüfer/Sponsor teilt dem akkreditierten METC das Studienende innerhalb einer Frist von 8 Wochen mit. Das Ende der Studie ist definiert als der letzte Patient, der in die Datendatei aufgenommen wurde.

Der Sponsor informiert das METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung der Studie, einschließlich des Grundes für eine solche Maßnahme.

Im Falle einer vorzeitigen Beendigung der Studie teilt der Sponsor das akkreditierte METC innerhalb von 15 Tagen mit, einschließlich der Gründe für die vorzeitige Beendigung.

Innerhalb eines Jahres nach Ende der Studie reicht der Prüfer/Sponsor einen abschließenden Studienbericht mit den Ergebnissen der Studie, einschließlich etwaiger Publikationen/Abstracts der Studie, beim akkreditierten METC ein.

10.6 Offenlegungs- und Veröffentlichungsrichtlinie Die Daten werden nach Überprüfung durch den Sponsor/PI offengelegt und auf Konferenzen und medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht.