Real Life Experience Survey af Dupilumab i Holland (RELYonDupi)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   Baggrund:

   Svær astma er en sjælden tilstand, der rammer cirka 5 % af alle astmapatienter. Patienter oplever daglige symptomer og har ofte hyppige eksacerbationer på trods af brugen af ​​højdosis ICS og LABA. Påvirkningsfaktorer som co-morbiditet og manglende overholdelse af terapi er optimeret. Ikke desto mindre fortsætter de med ukontrolleret astma eller kan kun kontrolleres med systemiske kortikosteroider.

   Dupilumab er et monoklonalt anti-IL-4Ra-antistof udviklet til behandling af svær astma. Den retter sig effektivt mod både IL-4- og IL-13-vejen, hvilket resulterer i reduktion af astma-eksacerbationer og forbedring af astmakontrol hos patienter med T2-høj astma. T2-inflammation er defineret ved tilstedeværelsen af ​​eosinofiler i sputum eller blod, klinisk relevant allergisk sensibilisering og/eller øget fraktion af udåndet nitrogenoxid (FeNO). Denne type betændelse er til stede hos 60-70 % af svære astmapatienter. Svær astma er en heterogen gruppe af astmafænotyper, som ikke alle er godt repræsenteret i tidligere udførte kliniske forsøg. Derfor er det vigtigt at udføre virkelige studier, som omfatter alle slags patienter uanset komorbiditet, miljøeksponering, tidligere behandling med biologisk eller etnisk baggrund. Disse undersøgelser giver de nødvendige data, der supplerer dem, der opnås ved RCT'er.

   Til dato er der kun lidt kendt om dupilumabs responsrate, effektivitet og sikkerhed i daglig praksis. Så vidt vi ved, vil dette studie være det hidtil største studie til at vurdere responsrate, effekt samt sikkerhed hos patienter med svær T2-høj astma, som behandles med mindst én dosis dupilumab. Efterforskerne forventer, at 80 % af patienterne reagerer på dupilumab. Dette er i overensstemmelse med den franske kohorte af dupilumab i det virkelige liv udgivet af Dupin et al. Endvidere vil halvdelen af ​​patienterne være i kronisk OCS-behandling, disse patienter forventes at reagere godt, selv så patienter med nasal polypose og atopisk eksem. Efterforskerne forventer en reduktion i gennemsnitlig ACQ på 0,8 point (MCID = -0,5) og i astmaforværringer på mindst 70 % sammenlignet med baseline (MCID = -30 %). Dette ville være i overensstemmelse med tidligere biologiske undersøgelser fra det virkelige liv, som efterforskerne udførte i og den franske kohorte. Hvad angår post-FEV1, forventer efterforskerne en stigning på 10 % forudsagt i løbet af undersøgelsesperioden. Efterforskerne forventer, at 40 % er superrespondere.

   Studiets begrundelse:

   Dupilumab har vist sig at være effektivt og sikkert i flere store randomiserede kontrollerede forsøg. Undersøgelsespopulationer i RCT'er repræsenterer dog kun en lille del af svære astmapatienter, der behandles under virkelige omstændigheder. Derfor leverer virkelige studier data, der supplerer RCT'er, der stammer fra en mere forskelligartet og heterogen gruppe af patienter.

2. MÅL

   Primære mål:

   At vurdere ændringer i den årlige eksacerbationsrate før og efter 12 måneders behandling hos patienter med svær astma behandlet med dupilumab.

   Sekundære mål:

   • Patientkarakterisering, herunder sværhedsgrad og inflammatorisk profil,
   • Diagnose og henvisningshistorie,
   • Svarfrekvens og gennemsnitlig behandlingstid med dupilumab,
   • Effekt hos patienter tidligere behandlet med biologiske lægemidler (anti-IgE, anti-IL5),
   • Ændring i lungefunktion,
   • Ændring i astmakontrol,
   • Reduktion af komikation,
   • Reduktion af hospitalsindlæggelser
   • Effekt på følgesygdomme,
   • Sikkerhedsproblemer.
3. STUDIEDESIGN Enkeltcenter, retrospektiv kohorteanalyse af patienter med svær astma behandlet med dupilumab, som besluttet af den behandlende læge. Opfølgningsperioden er et år efter start af terapi. Patienter, der stoppede behandlingen med dupilumab i løbet af opfølgningsåret, indgår også i dataanalysen.

4. STUDIEBEFOLKNING 4.1 Befolkning (basis)

   Inkluderede patienter vil have svær type 2 høj astma, er berettiget til dupilumab i overensstemmelse med EU-mærket, minimalt behandlet med højdosis ICS og LABA og har:

   • blod eosinofiler 150 - 1500/mm2 ELLER
   • FeNO >20 ppb ELLER
   • klinisk signifikant inhalationsallergi (+ sIgE positiv) ELLER
   • OCS afhængighed

   Efterforskerne har adgang til dupilumab siden januar 2019 (program for tidlig adgang); fra juni 2019 blev dupilumab registreret i Holland. Til dato har efterforskerne 143 patienter i behandling med dupilumab. Der er ingen ekstra belastning for patienten, fordi der ikke er indgreb, og fordi de besøg og udfaldsparametre, der er beskrevet i dette forslag, allerede er en del af standardbehandlingen i Institutionen, et tertiært henvisningscenter. Derfor forventer efterforskerne at inkludere mindst 85 % af patienterne. Vores back-up plan er at udvide undersøgelsen til vores regionale svær astma netværk Sydvestlige Holland, som omfatter 11 almene hospitaler og 1 akademisk center.

   4.2 Inklusionskriterier Alle patienter, der startede med dupilumab fra januar 2019 (program for tidlig adgang) til juni 2020, er kvalificerede til undersøgelsen. De skal være 18 år eller ældre, med svær T2 høj astma og behandles med mindst én dosis dupilumab. Alle inkluderede patienter skal give skriftligt informeret samtykke.

   4.3 Eksklusionskriterier Patienter med KOL (kronisk obstruktiv lungesygdom) eller EGPA (eosinofil granulomatose med polyangiitis) vil blive udelukket.

   Patienter, der har fået dupilumab ordineret af andre årsager (nasal polypose eller atopisk dermatitis), vil også blive udelukket.

   4.4 Beregning af stikprøvestørrelse Da undersøgelsen er retrospektiv og observationel karakter, er det ikke nødvendigt at foretage en beregning af prøvestørrelsen.

5. BEHANDLING AF EMNE Patienter vil blive uploadet med 600 mg, når de har atopisk eksem eller nasal polypose som en comorbid tilstand ved siden af ​​deres svære astma, eller når de er i vedligeholdelsesbehandling med OCS. I alle andre tilfælde blev 400 mg dupilumab anset for tilstrækkeligt. Efter første dosis fortsatte behandlingen med hhv. 300 mg eller 200 mg i henhold til den lokale protokol. De første tre injektioner blev givet på hospitalet. Efter den tredje injektion fik patienterne lov til at fortsætte med selvinjektion derhjemme. I løbet af det første behandlingsår blev patienterne fulgt op med jævne mellemrum enten ved ambulant besøg eller telefonopkald.

   5.1 Sammenfatning af resultater fra ikke-kliniske undersøgelser Dupilumab er et monoklonalt anti-IL-4Ra-antistof udviklet til behandling af svær astma. Det retter sig effektivt mod både IL-4- og IL-13-vejen.

   5.2 Opsummering af resultater fra kliniske undersøgelser Behandling med dupilumab resulterer i reduktion af astma-eksacerbationer og forbedring af astmakontrol hos patienter med T2-høj astma.

   5.3 Sammenfatning af kendte og potentielle risici og fordele Dupilumab er allerede registreret til behandling af svær T2-høj astma. Det har vist sig at være effektivt og sikkert i RCT'er. Det er dog vigtigt at udføre virkelige studier, som omfatter alle slags patienter uanset komorbiditet, miljøeksponering, tidligere behandling med biologisk eller etnisk baggrund. Disse undersøgelser giver de nødvendige data, der supplerer dem, der opnås ved RCT'er.

6. METODER 6.1 Undersøgelsesparametre/endepunkter 6.1.1 Hovedundersøgelsesparameter/endepunkt At vurdere astmaeksacerbationshastigheden* årligt ved både baseline (op til 12 måneder før start af dupilumab-behandling) og efter 12 måneders dupilumab-behandling.

   6.1.2 Sekundære undersøgelsesparametre/endepunkter (hvis relevant)

   • Patientkarakterisering, herunder sværhedsgrad (GINA-score), Medical Research Council- dyspnøskala (MRC), FeNO (ppb) og blodeosinofiler (abs nr.).
   • Diagnose og henvisningshistorie, herunder tid mellem diagnose, henvisning og behandlingsstart.
   • Svarfrekvens, i henhold til foruddefinerede kriterier** (superrespons, delvis respons og ingen respons).
   • Gennemsnitlig behandlingstid med dupilumab efter 12 måneders opfølgning (samlet gruppe).
   • Forværringsrate ved 6 måneder.
   • Ændring i astmakontrol*** (ACQ-5)
   • Effekt hos patienter tidligere behandlet med biologiske lægemidler (anti-IgE, anti-IL5).
   • Ændring i lungefunktion (FEV1) i ml og %pred; ændring i FeNO (ppb).
   • Reduktion af komikation, herunder dosis af orale kortikosteroider (OCS).
   • Hospitalsindlæggelse; historiske data 1 år før start indtil 1 år efter start af dupi-lumab.
   • Effekt på følgesygdomme, herunder atopisk dermatitis, bihulebetændelse og næsepolypper.

   • Sikkerhed, uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser (i overensstemmelse med Sanofis krav).

     • Astmaeksacerbation: stigning i astmasymptomer over daglig variation, hvilket kræver behandling med orale kortikosteroider i mindst 3 dage.

       • Super respondere blev defineret som følger: opfylder mindst 3 eller flere kriterier (hvoraf 2 skal være større) og bør vurderes over 12 måneder.

   Vigtigste kriterier:

   • Ingen eksacerbationer
   • Stor forbedring af astmakontrol (2x MCID)
   • Ingen vedligeholdelses-OCS (eller fravænning til binyrebarkinsufficiens)

   Mindre kriterier:

   • 75% reduktion af eksacerbation
   • Velkontrolleret astma (ACQ < 1,0)
   • Mere end 500 ml forbedring i FEV1

   Patienter blev betragtet som partielle respondere efter 12 måneder, når de opfyldte mindst 1 (men < 3) af de ovennævnte kriterier efter 12 måneders dupilumab-behandling.

   Ikke-respondere var karakteriseret ved at opfylde ingen af ​​ovenstående kriterier og/eller stoppe med dupilumab før 12 måneder på grund af utilstrækkelig effekt ifølge den behandlende læge eller patient.

   *** Astmakontrol ved hjælp af astmakontrolspørgeskema (ACQ, Juniper 1999): Forskerne bruger ACQ-5, der omfatter 5 spørgsmål om symptomer. En forbedring på 0,5 anses for at være klinisk signifikant.

   6.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling NA

   6.3 Undersøgelsesprocedurer Data blev indsamlet fra det digitale patientfilsystem på Sint Franciscus Hospital Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Holland) og lagret i Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Holland).

   Af de 120 patienter, der er planlagt til inklusion, er alle allerede påbegyndt behandling, og data vil blive indsamlet retrospektivt på de foruddefinerede tidspunkter: Ved start af dupilumab-behandling (baseline), 6 måneder og 12 måneder efter påbegyndelse af dupilumab-behandling. Patientdata vil blive behandlet fortroligt. For hvert emne vil en unik identifikationskode blive brugt til at knytte data til emnet. Personoplysningerne vil blive behandlet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR). Patienter vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke til at dele deres kliniske oplysninger anonymt.

   6.4 Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner Alle patienter vil blive bedt om deres samtykke forud for dataindsamling. Forsøgspersoner kan til enhver tid trække deres samtykke tilbage uanset årsag, hvis de ønsker det uden konsekvenser.

   6.5 Udskiftning af enkeltpersoner efter udmeldelse NA

   6.6 Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandlingen Patienter, der stoppede med dupilumab inden for et år efter behandlingsstart, vil blive inkluderet i dataanalysen efter intention-to-treat princippet.

   6.7 For tidlig afslutning af undersøgelsen NA

7. SIKKERHEDSRAPPORTERING 7.1 Midlertidig stop af hensyn til emnesikkerhed NA

   7.2 AE'er, SAE'er og SUSAR'er 7.2.1 Adverse events (AE'er) Bivirkninger er defineret som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til [undersøgelsesproduktet/forsøgsproceduren/den eksperimentelle intervention]. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigatoren eller hans personale vil blive registreret.

   7.2.2 Alvorlige bivirkninger (SAE'er) En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der

   • resulterer i døden;
   • er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
   • kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
   • resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
   • er en medfødt anomali eller fødselsdefekt; eller
   • enhver anden vigtig medicinsk hændelse, der ikke resulterede i nogen af ​​de ovennævnte resultater på grund af medicinsk eller kirurgisk indgreb, men som kunne have været baseret på en passende vurdering fra investigator.

   En elektiv hospitalsindlæggelse vil ikke blive betragtet som en alvorlig bivirkning.

   7.2.3 Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) NA

   7.3 Årlig sikkerhedsrapport NA

8. STATISTISK ANALYSE 8.1 Primære undersøgelsesparametre Den primære effektivitetsanalyse vil blive udført på intent-to-treat-populationen (ITT) ved at sammenligne eksacerbationsraten 12 måneder efter første dosis af dupilumab med eksacerbationshastigheden i året før initiering. ITT-populationen omfatter alle inkluderede patienter, som fik mindst én dosis dupilumab og havde mindst én post-baseline-effektivitetsvurdering.

   8.2 Sekundære undersøgelsesparametre Demografiske og andre baseline-karakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Alle resultater er udtrykt som median for kontinuerte variable og antal (%) for kategoriske variable. Effekttabeller vil også blive oprettet for populationen pr. protokol (PP) for at måle indvirkningen på resultaterne af patienter med mindst én større protokolafvigelse. Sikkerhedspopulationen omfatter alle patienter, der var optaget i databasen, som fik mindst én dosis dupilumab og havde mindst én post-baseline sikkerhedsvurdering. Der præsenteres beskrivende resuméer for behandlingseffekt, astmaeksacerbationer, FEV1, ACQ-5, eosinofiler, FeNO, indlæggelser og OCS-brug.

   Undergruppeanalyse vil blive udført med den binomiale regressionsmodel. Undergruppeanalyser vil blive udført på 3 foruddefinerede endepunkter: tidligere biologisk brug, atopi og næsepolypper. Hver undergruppe vil blive evalueret for behandlingsrespons, ACQ, FEV1 (ml), FEV1 (%) forudsagt, brug af OCS og OCS dosis efter 12 måneder. Forskerne vil sammenligne resultaterne med historiske data i litteraturen for omfanget af klinisk effekt. Der vil ikke blive foretaget direkte sammenligninger. Dataanalyse vil blive udført med SPSS statistik version 27 (IBM SPSS).

   8.3 Midlertidig analyse (hvis relevant) NA

9. ETISKE OVERVEJELSER 9.1 Forordningserklæring Personoplysningerne vil blive behandlet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR).

   9.2 Rekruttering og samtykke Patientdata vil blive behandlet fortroligt. For hvert emne vil en unik identifikationskode blive brugt til at knytte data til emnet. Patienter vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke til at dele deres kliniske oplysninger anonymt.

   9.3 Indsigelse fra mindreårige eller uarbejdsdygtige personer (hvis relevant) NA

   9.4 Vurdering af fordele og risici, grupperelaterede Dupilumab er allerede registreret til behandling af svær T2-høj astma. Det har vist sig at være effektivt og sikkert i RCT'er. Det er dog vigtigt at udføre virkelige studier, som omfatter alle slags patienter uanset komorbiditet, miljøeksponering, tidligere behandling med biologisk eller etnisk baggrund. Disse undersøgelser giver de nødvendige data, der supplerer dem, der opnås ved RCT'er.

   9.5 Erstatning for skade NA

   9.6 Incitamenter (hvis relevant) NA

10. ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG OFFENTLIGGØRELSE 10.1 Håndtering og opbevaring af data og dokumenter Dataindsamling vil ske i Castor Electronic Data Capture. Af de 120 patienter, der er planlagt til inklusion, er alle allerede påbegyndt behandling, og data vil blive indsamlet retrospektivt på de foruddefinerede tidspunkter. Patientdata vil blive behandlet fortroligt. For hvert emne vil en unik identifikationskode blive brugt til at knytte data til emnet. Personoplysningerne vil blive behandlet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR). Patienter vil blive bedt om skriftligt informeret samtykke til at dele deres kliniske oplysninger anonymt.

10.2 Overvågning og kvalitetssikring En uafhængig monitor (kvalitetsansvarlig), udpeget af sponsoren, vil overvåge undersøgelsesdataene i henhold til Good Clinical Practice (GCP). Hyppigheden af ​​overvågningen er relateret til risikoen ved undersøgelsen. For mindst et udvalg af emnerne vil informerede samtykker blive kontrolleret. Kildedataverifikation vil ikke eller minimalt blive udført (kontrollerer om data fra sagsrapportformularerne (forskningsskemaer / spørgeskemaer) stemmer overens med kildedataene (patientstatus, resultater osv.)). Kvaliteten af ​​data vil blive garanteret ved at bruge datastyringssoftwaren Castor EDC. Monitoren vil kontrollere, om alle (S)AE'er og SUSAR'er er tilstrækkeligt rapporteret inden for de tidslinjer, som loven kræver, tilstedeværelsen og rigtigheden af ​​formularerne til informeret samtykke, delegationsloggen og datalagringen

10.3 Ændringer Alle væsentlige ændringer vil blive meddelt METC og den kompetente myndighed.

Ikke-væsentlige ændringer vil ikke blive anmeldt til den akkrediterede METC og den kompetente myndighed, men vil blive registreret og arkiveret af sponsoren.

10.4 Årlig fremskridtsrapport Sponsoren/investigatoren indsender en oversigt over forsøgets fremskridt til den akkrediterede METC én gang om året. Der vil blive givet oplysninger om datoen for medtagelsen af ​​det første forsøgsperson, antallet af inkluderede forsøgspersoner og antallet af forsøgspersoner, der har gennemført forsøget, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og ændringer.

10.5 Midlertidig stop og (for tidlig) afslutning af undersøgelsesrapport. Investigatoren/sponsoren vil underrette den akkrediterede METC om afslutningen af ​​undersøgelsen inden for en periode på 8 uger. Slutningen af ​​undersøgelsen er defineret som den sidste patient, der er inkluderet i datafilen.

Sponsoren vil straks underrette METC om et midlertidigt stop af undersøgelsen, herunder årsagen til en sådan handling.

I tilfælde af at undersøgelsen afsluttes for tidligt, vil sponsor underrette den akkrediterede METC inden for 15 dage, herunder årsagerne til den for tidlige opsigelse.

Inden for et år efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil investigator/sponsor indsende en endelig undersøgelsesrapport med resultaterne af undersøgelsen, inklusive eventuelle publikationer/resuméer af undersøgelsen, til den akkrediterede METC.

10.6 Offentliggørelse og publiceringspolitik Data vil blive offentliggjort efter gennemgang af sponsor/PI og offentliggjort på konferencer og medicinske tidsskrifter.