Pesquisa de Experiência de Vida Real de Dupilumabe na Holanda (RELYonDupi)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

   Fundo:

   A asma grave é uma condição rara que afeta aproximadamente 5% de todos os pacientes com asma. Os pacientes apresentam sintomas diários e muitas vezes têm exacerbações frequentes, apesar do uso de altas doses de CI e LABA. Fatores de influência, como comorbidade e não adesão à terapia, são otimizados. No entanto, continuam tendo asma descontrolada ou só podem ser controladas com corticosteróides sistêmicos.

   Dupilumab é um anticorpo monoclonal anti-IL-4Rα desenvolvido para o tratamento da asma grave. Ele tem como alvo eficaz a via da IL-4 e da IL-13, resultando na redução das exacerbações da asma e na melhora do controle da asma em pacientes com asma T2 alta. A inflamação T2 é definida pela presença de eosinófilos no escarro ou no sangue, sensibilização alérgica clinicamente relevante e/ou fração aumentada de óxido nítrico exalado (FeNO). Este tipo de inflamação está presente em 60-70% dos pacientes com asma grave. A asma grave é um grupo heterogêneo de fenótipos de asma que nem todos estão bem representados em ensaios clínicos realizados anteriormente. Portanto, é importante realizar estudos da vida real que incluam todos os tipos de pacientes, independentemente de comorbidade, exposições ambientais, tratamento prévio com biológicos ou origem étnica. Esses estudos fornecem os dados necessários que complementam os obtidos pelos ECRs.

   Até o momento, pouco se sabe sobre a taxa de resposta, eficácia e segurança do dupilumabe na prática diária. Até onde sabemos, este estudo será o maior estudo até o momento para avaliar a taxa de resposta, eficácia e segurança em pacientes com asma T2 alta grave tratados com pelo menos uma dose de dupilumabe. Os investigadores esperam que 80% dos pacientes respondam ao dupilumabe. Isso está de acordo com a coorte francesa de dupilumabe na vida real publicada por Dupin et al. Além disso, metade dos pacientes estará em tratamento crônico com OCS, espera-se que esses pacientes respondam bem, mesmo pacientes com polipose nasal e eczema atópico. Os investigadores esperam uma redução no ACQ médio de 0,8 pontos (MCID = -0,5) e nas exacerbações de asma de pelo menos 70% em comparação com a linha de base (MCID = -30%). Isso estaria de acordo com estudos biológicos anteriores da vida real que os investigadores realizaram na coorte francesa. Quanto ao pós-FEV1, os investigadores esperam um aumento de 10% previsto durante o período do estudo. Os investigadores esperam que 40% sejam super-responsivos.

   Justificativa do estudo:

   Dupilumab provou ser eficaz e seguro em vários grandes ensaios clínicos randomizados. No entanto, as populações de estudo em RCTs representam apenas uma pequena proporção de pacientes com asma grave tratados em circunstâncias da vida real. Portanto, estudos da vida real fornecem dados complementares aos RCTs derivados de um grupo mais diverso e heterogêneo de pacientes.

2. OBJETIVOS

   Objetivos primários:

   Avaliar as alterações na taxa de exacerbação anual antes e após 12 meses de tratamento em pacientes com asma grave tratados com dupilumabe.

   Objetivos secundários:

   • Caracterização do paciente, incluindo gravidade e perfil inflamatório,
   • Diagnóstico e histórico de encaminhamento,
   • Taxa de resposta e tempo médio de tratamento com dupilumabe,
   • Eficácia em pacientes previamente tratados com biológicos (anti-IgE, anti-IL5),
   • Alteração da função pulmonar,
   • Mudança no controle da asma,
   • Redução da comedicação,
   • Redução de internações
   • Efeito sobre comorbidades,
   • Problemas de segurança.
3. DESENHO DO ESTUDO Análise de coorte retrospectiva de centro único de pacientes com asma grave tratados com dupilumabe, conforme decidido pelo médico assistente. O período de acompanhamento é de um ano após o início da terapia. Os pacientes que interromperam o tratamento com dupilumabe durante o ano de acompanhamento também foram incluídos na análise de dados.

4. POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 População (base)

   Os pacientes incluídos terão asma alta tipo 2 grave, são elegíveis para dupilumabe em conformidade com o rótulo da UE, minimamente tratados com altas doses de ICS e LABA e têm:

   • eosinófilos sanguíneos 150 - 1500/mm2 OU
   • FeNO >20 ppb OU
   • alergia clínica significativa por inalação (+ sIgE positivo) OU
   • dependência OCS

   Os investigadores têm acesso ao dupilumabe desde janeiro de 2019 (programa de acesso antecipado); a partir de junho de 2019, o dupilumabe foi registrado na Holanda. Até o momento, os investigadores têm 143 pacientes em tratamento com dupilumabe. Não há ônus extra para o paciente porque não há intervenção e porque as visitas e os parâmetros de resultados descritos nesta proposta já fazem parte do atendimento padrão na Instituição, um centro de referência terciário. Portanto, os investigadores esperam incluir pelo menos 85% dos pacientes. Nosso plano de backup é estender o estudo à nossa rede regional de asma grave no sudoeste da Holanda, que compreende 11 hospitais gerais e 1 centro acadêmico.

   4.2 Critérios de inclusão Todos os pacientes que começaram com dupilumabe de janeiro de 2019 (programa de acesso antecipado) até junho de 2020 são elegíveis para o estudo. Eles devem ter 18 anos ou mais, com asma T2 alta grave e tratados com pelo menos uma dose de dupilumabe. Todos os pacientes incluídos devem fornecer consentimento informado por escrito.

   4.3 Critérios de exclusão Serão excluídos pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) ou EGPA (granulomatose eosinofílica com poliangite).

   Também serão excluídos os pacientes que tiveram dupilumabe prescrito por outros motivos (polipose nasal ou dermatite atópica).

   4.4 Cálculo do tamanho da amostra Como o estudo é retrospectivo e observacional por natureza, nenhum cálculo do tamanho da amostra precisa ser feito.

5. TRATAMENTO DE SUJEITOS Os pacientes serão carregados com 600 mg quando tiverem eczema atópico ou polipose nasal como uma condição comórbida ao lado de sua asma grave ou quando estiverem em tratamento de manutenção com OCS. Em todos os outros casos, 400 mg de dupilumab foi considerado suficiente. Após a primeira dose, o tratamento foi continuado com resp. 300 mg ou 200 mg de acordo com o protocolo local. As três primeiras injeções foram dadas no hospital. Após a terceira injeção, os pacientes foram autorizados a prosseguir com a autoinjeção em casa. Durante o primeiro ano de tratamento, os pacientes foram acompanhados em intervalos regulares, seja por consulta ambulatorial ou por telefone.

   5.1 Resumo dos resultados dos estudos não clínicos Dupilumab é um anticorpo monoclonal anti-IL-4Rα desenvolvido para o tratamento da asma grave. Ele visa efetivamente as vias de IL-4 e IL-13.

   5.2 Resumo dos resultados dos estudos clínicos O tratamento com dupilumab resulta na redução das exacerbações da asma e melhoria do controlo da asma em doentes com asma T2 elevada.

   5.3 Resumo dos riscos e benefícios conhecidos e potenciais O dupilumabe já está registrado para o tratamento da asma T2 alta grave. Provou ser eficaz e seguro em ECRs. No entanto, é importante realizar estudos da vida real que incluam todos os tipos de pacientes, independentemente da comorbidade, exposições ambientais, tratamento prévio com biológicos ou origem étnica. Esses estudos fornecem os dados necessários que complementam os obtidos pelos ECRs.

6. MÉTODOS 6.1 Parâmetros/pontos finais do estudo 6.1.1 Parâmetro/objetivo principal do estudo Avaliar anualmente a taxa de exacerbação da asma* tanto no início do estudo (até 12 meses antes do início da terapia com dupilumabe) quanto após 12 meses de terapia com dupilumabe.

   6.1.2 Parâmetros/desfechos do estudo secundário (se aplicável)

   • Caracterização do paciente, incluindo gravidade (pontuação GINA), escala de dispneia do Medical Research Council (MRC), FeNO (ppb) e eosinófilos sanguíneos (abs nr).
   • Histórico de diagnóstico e encaminhamento, incluindo tempo entre diagnóstico, encaminhamento e início do tratamento.
   • Taxa de resposta, de acordo com critérios predefinidos** (super resposta, resposta parcial e sem resposta).
   • Tempo médio de tratamento com dupilumabe após 12 meses de seguimento (grupo total).
   • Taxa de exacerbação em 6 meses.
   • Mudança no controle da asma*** (ACQ-5)
   • Eficácia em pacientes previamente tratados com biológicos (anti-IgE, anti-IL5).
   • Alteração da função pulmonar (VEF1) em mL e %pred; alteração da FeNO (ppb).
   • Redução da co-medicação, incluindo dose de corticosteroides orais (OCS).
   • Admissão hospitalar; dados históricos 1 ano antes do início até 1 ano após o início do dupi-lumab.
   • Efeito sobre comorbidades, incluindo dermatite atópica, sinusite e pólipos nasais.

   • Segurança, eventos adversos e eventos adversos graves (alinhamento com os requisitos da Sanofi).

     • Exacerbação da asma: aumento dos sintomas de asma acima da variação diária requerendo tratamento com corticosteroides orais por pelo menos 3 dias.

       • Os superrespondedores foram definidos da seguinte forma: atenderam a pelo menos 3 ou mais critérios (2 dos quais deveriam ser maiores) e deveriam ser avaliados ao longo de 12 meses.

   Critérios principais:

   • Sem exacerbações
   • Grande melhoria no controle da asma (2x MCID)
   • Sem OCS de manutenção (ou desmame para insuficiência adrenal)

   Critérios Menores:

   • 75% de redução da exacerbação
   • Asma bem controlada (ACQ < 1,0)
   • Mais de 500 mL de melhora no VEF1

   Os pacientes foram considerados respondedores parciais após 12 meses quando preencheram pelo menos 1 (mas < 3) dos critérios mencionados acima após 12 meses de terapia com dupilumabe.

   Os não respondedores foram caracterizados por não atender a nenhum dos critérios acima e/ou abandonar o dupilumabe antes de 12 meses devido à eficácia insuficiente de acordo com o médico assistente ou paciente.

   *** Controle da asma, usando o Asthma Control Questionnaire (ACQ, Juniper 1999): os investigadores usam o ACQ-5 composto por 5 perguntas sobre os sintomas. Uma melhoria de 0,5 é considerada clinicamente significativa.

   6.2 Randomização, cegamento e alocação do tratamento NA

   6.3 Procedimentos do estudo Os dados foram coletados do sistema de arquivo digital do paciente do Sint Franciscus Hospital Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Holanda) e armazenados no Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Holanda).

   Dos 120 pacientes agendados para inclusão, todos já iniciaram o tratamento e os dados serão coletados retrospectivamente nos pontos de tempo predefinidos: No início da terapia com dupilumabe (basal), 6 meses e 12 meses após o início da terapia com dupilumabe. Os dados do paciente serão tratados de forma confidencial. Para cada assunto, um código de identificação único será usado para vincular os dados ao assunto. Os dados pessoais serão tratados de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD). Os pacientes serão solicitados a fornecer consentimento informado por escrito para compartilhar suas informações clínicas anonimamente.

   6.4 Retirada de participantes individuais Será solicitado o consentimento de todos os pacientes antes da coleta de dados. Os sujeitos podem retirar seu consentimento a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem sem quaisquer consequências.

   6.5 Substituição de sujeitos individuais após retirada NA

   6.6 Acompanhamento de indivíduos retirados do tratamento Os pacientes que pararam com dupilumabe dentro de um ano após o início do tratamento serão incluídos na análise de dados seguindo o princípio de intenção de tratar.

   6.7 Término prematuro do estudo NA

7. RELATÓRIO DE SEGURANÇA 7.1 Parada temporária por motivos de segurança do assunto NA

   7.2 EAs, SAEs e SUSARs 7.2.1 Eventos adversos (EAs) Os eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorra a um sujeito durante o estudo, sejam ou não considerados relacionados ao [produto sob investigação/procedimento do estudo/intervenção experimental]. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

   7.2.2 Eventos adversos graves (SAEs) Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que

   • resulta em morte;
   • apresenta risco de vida (no momento do evento);
   • requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização de pacientes internados;
   • resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
   • é uma anomalia congênita ou defeito de nascença; ou
   • qualquer outro evento médico importante que não resultou em nenhum dos resultados listados acima devido a intervenção médica ou cirúrgica, mas poderia ter sido baseado no julgamento apropriado do investigador.

   Uma internação hospitalar eletiva não será considerada um evento adverso grave.

   7.2.3 Suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSARs) NA

   7.3 Relatório anual de segurança NA

8. ANÁLISE ESTATÍSTICA 8.1 Parâmetro(s) primário(s) do estudo A análise primária de eficácia será realizada na população com intenção de tratar (ITT) comparando a taxa de exacerbação 12 meses após a primeira dose de dupilumabe com a taxa de exacerbação no ano anterior ao início. A população ITT compreende todos os pacientes inscritos que receberam pelo menos uma dose de dupilumabe e tiveram pelo menos uma avaliação de eficácia pós-basal.

   8.2 Parâmetro(s) de estudo secundário(s) As características demográficas e outras características de linha de base serão resumidas usando estatísticas descritivas. Todos os resultados são expressos como mediana para variáveis ​​contínuas e número (%) para variáveis ​​categóricas. Tabelas de eficácia também serão criadas para a população por protocolo (PP) para medir o impacto nos resultados de pacientes com pelo menos um grande desvio de protocolo. A população de segurança compreende todos os pacientes inscritos no banco de dados, que receberam pelo menos uma dose de dupilumabe e tiveram pelo menos uma avaliação de segurança pós-basal. Resumos descritivos são apresentados para efeito de tratamento, exacerbações de asma, VEF1, ACQ-5, eosinófilos, FeNO, hospitalizações e uso de OCS.

   A análise de subgrupo será feita com o modelo de regressão binomial. As análises de subgrupo serão conduzidas em 3 endpoints predefinidos: uso biológico prévio, atopia e pólipos nasais. Cada subgrupo será avaliado quanto à resposta ao tratamento, ACQ, VEF1 (mL), VEF1 (%) previsto, uso de OCS e dose de OCS aos 12 meses. Os investigadores irão comparar os resultados com dados históricos na literatura quanto à magnitude do efeito clínico. Não serão feitas comparações diretas. A análise dos dados será realizada com o SPSS statistics versão 27 (IBM SPSS).

   8.3 Análise provisória (se aplicável) NA

9. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 9.1 Declaração de regulamentação Os dados pessoais serão tratados de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD).

   9.2 Recrutamento e consentimento Os dados do paciente serão tratados de forma confidencial. Para cada assunto, um código de identificação único será usado para vincular os dados ao assunto. Os pacientes serão solicitados a fornecer consentimento informado por escrito para compartilhar suas informações clínicas anonimamente.

   9.3 Objeção por menores ou incapazes (se aplicável) NA

   9.4 Avaliação de benefícios e riscos, relação de grupo Dupilumabe já está registrado para o tratamento de asma T2 alta grave. Provou ser eficaz e seguro em ECRs. No entanto, é importante realizar estudos da vida real que incluam todos os tipos de pacientes, independentemente da comorbidade, exposições ambientais, tratamento prévio com biológicos ou origem étnica. Esses estudos fornecem os dados necessários que complementam os obtidos pelos ECRs.

   9.5 Compensação por lesão NA

   9.6 Incentivos (se aplicável) NA

10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO 10.1 Manipulação e armazenamento de dados e documentos A coleta de dados será realizada na Castor Captação Eletrônica de Dados. Dos 120 pacientes agendados para inclusão, todos já iniciaram o tratamento e os dados serão coletados retrospectivamente em momentos pré-definidos. Os dados do paciente serão tratados de forma confidencial. Para cada assunto, um código de identificação único será usado para vincular os dados ao assunto. Os dados pessoais serão tratados de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD). Os pacientes serão solicitados a fornecer consentimento informado por escrito para compartilhar suas informações clínicas anonimamente.

10.2 Monitoramento e garantia de qualidade Um monitor independente (responsável pela qualidade), indicado pelo patrocinador, monitorará os dados do estudo de acordo com as Boas Práticas Clínicas (GCP). A frequência do monitoramento está relacionada ao risco da investigação. Para pelo menos uma seleção dos sujeitos, os consentimentos informados serão verificados. A verificação dos dados de origem não será ou será minimamente realizada (verificando se os dados dos Formulários de Relato de Caso (formulários de pesquisa / questionários) correspondem aos dados de origem (estado do paciente, resultados, etc.)). A qualidade dos dados será garantida com o uso do software de gerenciamento de dados Castor EDC. O monitor verificará se todos os (S)AEs e SUSARs são relatados adequadamente dentro dos prazos exigidos por lei, a presença e correção dos formulários de consentimento informado, o registro de delegação e o armazenamento de dados

10.3 Alterações Todas as alterações substanciais serão notificadas ao METC e à autoridade competente.

Alterações não substanciais não serão notificadas ao METC credenciado e à autoridade competente, mas serão registradas e arquivadas pelo patrocinador.

10.4 Relatório de progresso anual O patrocinador/investigador enviará um resumo do progresso do estudo ao METC credenciado uma vez por ano. Serão fornecidas informações sobre a data de inclusão do primeiro participante, o número de participantes incluídos e o número de participantes que concluíram o estudo, eventos adversos graves/reações adversas graves, outros problemas e alterações.

10.5 Interrupção temporária e (prematuramente) relatório de fim do estudo O investigador/patrocinador notificará o METC credenciado sobre o fim do estudo dentro de um período de 8 semanas. O final do estudo é definido como o último paciente incluído no arquivo de dados.

O patrocinador notificará o METC imediatamente sobre a interrupção temporária do estudo, incluindo o motivo de tal ação.

Caso o estudo seja encerrado prematuramente, o patrocinador notificará o METC credenciado no prazo de 15 dias, incluindo os motivos do encerramento prematuro.

Dentro de um ano após o final do estudo, o investigador/patrocinador enviará um relatório final do estudo com os resultados do estudo, incluindo quaisquer publicações/resumos do estudo, ao METC credenciado.

10.6 Divulgação pública e política de publicação Os dados serão divulgados após revisão pelo patrocinador/PI e publicados em conferências e revistas médicas.