Průzkum skutečných životních zkušeností dupilumabu v Nizozemsku (RELYonDupi)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

   Pozadí:

   Těžké astma je vzácný stav, který postihuje přibližně 5 % všech pacientů s astmatem. Pacienti pociťují každodenní příznaky a často mají časté exacerbace navzdory použití vysokých dávek IKS a LABA. Optimalizují se ovlivňující faktory jako komorbidita a non-adherence k terapii. Přesto mají nadále nekontrolované astma nebo je lze kontrolovat pouze systémovými kortikosteroidy.

   Dupilumab je monoklonální anti-IL-4Rα protilátka vyvinutá pro léčbu těžkého astmatu. Účinně se zaměřuje na dráhu IL-4 i IL-13, což vede ke snížení exacerbací astmatu a zlepšení kontroly astmatu u pacientů s astmatem s vysokým T2. Zánět T2 je definován přítomností eozinofilů ve sputu nebo krvi, klinicky relevantní alergickou senzibilizací a/nebo zvýšenou frakcí vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO). Tento typ zánětu je přítomen u 60–70 % pacientů s těžkým astmatem. Těžké astma je heterogenní skupina fenotypů astmatu, které nejsou všechny dobře zastoupeny v dříve provedených klinických studiích. Proto je důležité provádět studie ze skutečného života, které zahrnují všechny druhy pacientů bez ohledu na komorbiditu, expozici prostředí, předchozí léčbu biologickými přípravky nebo etnický původ. Tyto studie poskytují nezbytná data, která doplňují data získaná RCT.

   Dosud je málo známo o míře odpovědi, účinnosti a bezpečnosti dupilumabu v každodenní praxi. Pokud je nám známo, tato studie bude dosud největší studií k posouzení míry odpovědi, účinnosti a bezpečnosti u pacientů s těžkým astmatem s vysokým T2, kteří jsou léčeni alespoň jednou dávkou dupilumabu. Vyšetřovatelé očekávají, že 80 % pacientů bude reagovat na dupilumab. To je v souladu s francouzskou kohortou dupilumabu v reálném životě, kterou zveřejnili Dupin et al. Navíc polovina pacientů bude na chronické léčbě OCS, u těchto pacientů se očekává dobrá odpověď, a to i u pacientů s nosní polypózou a atopickým ekzémem. Vyšetřovatelé očekávají snížení průměrného ACQ o 0,8 bodu (MCID = -0,5) a snížení počtu exacerbací astmatu alespoň o 70 % ve srovnání s výchozí hodnotou (MCID = -30 %). To by bylo v souladu s předchozími skutečnými biologickými studiemi, které vyšetřovatelé provedli ve francouzské kohortě. Pokud jde o post-FEV1, výzkumníci očekávají nárůst o 10 % předpokládaný během období studie. Vyšetřovatelé očekávají, že 40 % budou superresponzoři.

   Zdůvodnění studie:

   Dupilumab se ukázal jako účinný a bezpečný v několika velkých randomizovaných kontrolovaných studiích. Studované populace v RCT však představují pouze malou část pacientů s těžkým astmatem léčených v reálných podmínkách. Studie z reálného života proto poskytují data doplňující RCT získané od různorodější a heterogenní skupiny pacientů.

2. CÍLE

   Primární cíle:

   Zhodnotit změny v roční míře exacerbací před a po 12 měsících léčby u pacientů s těžkým astmatem léčených dupilumabem.

   Sekundární cíle:

   • Charakterizace pacienta, včetně závažnosti a zánětlivého profilu,
   • Diagnóza a anamnéza doporučení,
   • Míra odpovědí a průměrná doba léčby dupilumabem,
   • Účinnost u pacientů dříve léčených biologickými přípravky (anti-IgE, anti-IL5),
   • Změna funkce plic,
   • Změna kontroly astmatu,
   • Snížení komediací,
   • Snížení počtu hospitalizací
   • Účinek na komorbidity,
   • Bezpečnostní problémy.
3. NÁVRH STUDIE Jednocentrová retrospektivní kohortová analýza pacientů s těžkým astmatem léčených dupilumabem podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Doba sledování je jeden rok po zahájení terapie. Do analýzy dat jsou zahrnuti i pacienti, kteří ukončili léčbu dupilumabem během roku sledování.

4. STUDIJNÍ POPULACE 4.1 Populace (základ)

   Zařazení pacienti budou mít těžké astma vysokého typu 2, jsou způsobilí pro dupilumab v souladu s EU, minimálně léčeni vysokými dávkami IKS a LABA a mají:

   • krevní eozinofily 150 - 1500/mm2 NEBO
   • FeNO >20 ppb NEBO
   • klinicky významná inhalační alergie (+ sIgE pozitivní) NEBO
   • OCS závislost

   Vyšetřovatelé mají přístup k dupilumabu od ledna 2019 (program včasného přístupu); od června 2019 byl v Nizozemsku registrován dupilumab. K dnešnímu dni mají vyšetřovatelé na léčbě dupilumabem 143 pacientů. Pro pacienta nevzniká žádná další zátěž, protože neexistuje žádná intervence a protože návštěvy a výstupní parametry popsané v tomto návrhu jsou již součástí standardní péče v Ústavu, terciárním referenčním centru. Vyšetřovatelé proto očekávají, že zahrnou alespoň 85 % pacientů. Naším záložním plánem je rozšířit studii na naši regionální síť těžkého astmatu Jihozápadní Nizozemsko, která zahrnuje 11 všeobecných nemocnic a 1 akademické centrum.

   4.2 Kritéria zařazení Všichni pacienti, kteří začali s dupilumabem od ledna 2019 (program včasného přístupu) do června 2020, jsou způsobilí pro studii. Měli by být starší 18 let, s těžkým astmatem s vysokým T2 a léčeni alespoň jednou dávkou dupilumabu. Všichni zahrnutí pacienti by měli poskytnout písemný informovaný souhlas.

   4.3 Kritéria vyloučení Pacienti s CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) nebo EGPA (eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou) budou vyloučeni.

   Rovněž budou vyloučeni pacienti, kterým byl předepsán dupilumab z jiných důvodů (nosní polypóza nebo atopická dermatitida).

   4.4 Výpočet velikosti vzorku Vzhledem k tomu, že studie je retrospektivní a svou povahou pozorovací, není třeba provádět žádný výpočet velikosti vzorku.

5. LÉČBA SUBJEKTŮ Pacientům bude přidáno 600 mg, kteří mají atopický ekzém nebo nosní polypózu jako komorbidní stav vedle těžkého astmatu nebo když jsou na udržovací léčbě OCS. Ve všech ostatních případech bylo 400 mg dupilumabu považováno za dostatečné. Po první dávce léčba pokračovala resp. 300 mg nebo 200 mg podle místního protokolu. První tři injekce byly aplikovány v nemocnici. Po třetí injekci bylo pacientům umožněno pokračovat v samoinjekci doma. Během prvního roku léčby byli pacienti v pravidelných intervalech sledováni buď ambulantně nebo telefonicky.

   5.1 Shrnutí poznatků z neklinických studií Dupilumab je monoklonální anti-IL-4Rα protilátka vyvinutá pro léčbu těžkého astmatu. Účinně se zaměřuje na dráhu IL-4 i IL-13.

   5.2 Shrnutí poznatků z klinických studií Léčba dupilumabem vede ke snížení exacerbací astmatu a zlepšení kontroly astmatu u pacientů s astmatem s vysokým T2.

   5.3 Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů Dupilumab je již registrován pro léčbu těžkého astmatu s vysokým T2. Ukázalo se, že je účinný a bezpečný u RCT. Je však důležité provádět studie ze skutečného života, které zahrnují všechny druhy pacientů bez ohledu na komorbiditu, expozici prostředí, předchozí léčbu biologickými přípravky nebo etnický původ. Tyto studie poskytují nezbytná data, která doplňují data získaná RCT.

6. METODY 6.1 Parametry studie/koncové body 6.1.1 Hlavní parametr studie/koncový bod Každoročně zhodnotit míru exacerbace* astmatu na začátku (až 12 měsíců před zahájením léčby dupilumabem) a po 12 měsících léčby dupilumabem.

   6.1.2 Parametry sekundární studie/koncové body (pokud jsou použitelné)

   • Charakterizace pacienta, včetně závažnosti (GINA skóre), Medical Research Council – stupnice dušnosti (MRC), FeNO (ppb) a krevní eozinofily (abs nr).
   • Diagnóza a anamnéza doporučení, včetně doby mezi diagnózou, doporučením a zahájením léčby.
   • Míra odpovědí podle předem definovaných kritérií** (super odpověď, částečná odpověď a žádná odpověď).
   • Průměrná doba léčby dupilumabem po 12 měsících sledování (celková skupina).
   • Míra exacerbace po 6 měsících.
   • Změna kontroly astmatu*** (ACQ-5)
   • Účinnost u pacientů dříve léčených biologickými přípravky (anti-IgE, anti-IL5).
   • Změna funkce plic (FEV1) v ml a %pred; změna FeNO (ppb).
   • Snížení komedikace, včetně dávky perorálních kortikosteroidů (OCS).
   • přijetí do nemocnice; historické údaje 1 rok před zahájením až 1 rok po zahájení dupi-lumab.
   • Účinek na komorbidity, včetně atopické dermatitidy, sinusitidy a nosních polypů.

   • Bezpečnost, nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody (v souladu s požadavky Sanofi).

     • Exacerbace astmatu: zvýšení příznaků astmatu nad denní odchylky vyžadující léčbu perorálními kortikosteroidy po dobu alespoň 3 dnů.

       • Super respondéři byli definováni následovně: splňující alespoň 3 nebo více kritérií (z nichž 2 by měla být hlavní) a měli by být hodnoceni po dobu 12 měsíců.

   Hlavní kritéria:

   • Žádné exacerbace
   • Významné zlepšení kontroly astmatu (2x MCID)
   • Žádná udržovací OCS (nebo odvykání k adrenální insuficienci)

   Vedlejší kritéria:

   • Snížení exacerbací o 75 %.
   • Dobře kontrolované astma (ACQ < 1,0)
   • Zlepšení FEV1 o více než 500 ml

   Pacienti byli považováni za částečné respondéry po 12 měsících, pokud po 12 měsících léčby dupilumabem splnili alespoň 1 (ale < 3) z výše uvedených kritérií.

   Non-respondenti byli charakterizováni tím, že nesplňovali žádné z výše uvedených kritérií a/nebo vysadili dupilumab před 12 měsíci z důvodu nedostatečné účinnosti podle ošetřujícího lékaře nebo pacienta.

   *** Kontrola astmatu pomocí dotazníku pro kontrolu astmatu (ACQ, Juniper 1999): vyšetřovatelé používají ACQ-5 obsahující 5 otázek o symptomech. Zlepšení o 0,5 je považováno za klinicky významné.

   6.2 Randomizace, zaslepení a přidělení léčby NA

   6.3 Postupy studie Data byla shromážděna z digitálního systému souborů pacientů nemocnice Sint Franciscus Rotterdam (HiX: Healthcare Information eXchange, Chipsoft BV, Amsterdam, Nizozemsko) a uložena v Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam, The Holandsko).

   Ze 120 pacientů plánovaných k zařazení již všichni zahájili léčbu a data budou sbírána retrospektivně v předem definovaných časových bodech: Na začátku léčby dupilumabem (výchozí hodnota), za 6 měsíců a za 12 měsíců po zahájení léčby dupilumabem. S údaji o pacientech bude nakládáno důvěrně. Pro každý subjekt bude použit jedinečný identifikační kód k propojení údajů se subjektem. S osobními údaji bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR). Pacienti budou požádáni o písemný informovaný souhlas s anonymním sdílením svých klinických informací.

   6.4 Stažení jednotlivých subjektů Všichni pacienti budou před sběrem dat požádáni o souhlas. Subjekty mohou svůj souhlas kdykoli z jakéhokoli důvodu odvolat, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků.

   6.5 Výměna jednotlivých subjektů po odstoupení NA

   6.6 Sledování subjektů vyřazených z léčby Pacienti, kteří ukončili léčbu dupilumabem do jednoho roku po zahájení léčby, budou zahrnuti do analýzy dat podle zásady „intent-to-treat“.

   6.7 Předčasné ukončení studie NA

7. HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI 7.1 Dočasné zastavení z důvodu bezpečnosti subjektu NA

   7.2 AE, SAE a SUSAR 7.2.1 Nežádoucí příhody (AE) Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, ať už se má za to, že souvisí s [zkoumaným produktem / zkušebním postupem / experimentální intervencí]. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

   7.2.2 Závažné nežádoucí příhody (SAE) Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli nežádoucí lékařská událost nebo účinek, který

   • má za následek smrt;
   • je život ohrožující (v době události);
   • vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
   • vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
   • je vrozená anomálie nebo vrozená vada; nebo
   • jakákoli jiná důležitá lékařská událost, která nevedla k žádnému z výše uvedených výsledků v důsledku lékařského nebo chirurgického zákroku, ale mohla být založena na příslušném úsudku zkoušejícího.

   Plánovaný příjem do nemocnice nebude považován za závažnou nežádoucí příhodu.

   7.2.3 Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) NA

   7.3 Výroční zpráva o bezpečnosti NA

8. STATISTICKÁ ANALÝZA 8.1 Primární parametr(y) studie Primární analýza účinnosti bude provedena na populaci intent-to-treat (ITT) porovnáním míry exacerbací 12 měsíců po první dávce dupilumabu s mírou exacerbací v roce před zahájením léčby. Populace ITT zahrnuje všechny zařazené pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku dupilumabu a měli alespoň jedno post-baseline hodnocení účinnosti.

   8.2 Parametr(y) sekundární studie Demografické a jiné základní charakteristiky budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Všechny výsledky jsou vyjádřeny jako medián pro spojité proměnné a počet (%) pro kategorické proměnné. Pro populaci podle protokolu (PP) budou také vytvořeny tabulky účinnosti, aby se změřil dopad na výsledky pacientů s alespoň jednou velkou odchylkou od protokolu. Bezpečnostní populace zahrnuje všechny pacienty, kteří byli zařazeni do databáze, kteří dostali alespoň jednu dávku dupilumabu a měli alespoň jedno post-baseline hodnocení bezpečnosti. Jsou uvedeny popisné souhrny pro účinek léčby, exacerbace astmatu, FEV1, ACQ-5, eozinofily, FeNO, hospitalizace a použití OCS.

   Analýza podskupin bude provedena pomocí binomického regresního modelu. Analýzy podskupin budou provedeny na 3 předem definovaných koncových bodech: předchozí biologické použití, atopie a nosní polypy. U každé podskupiny bude hodnocena odpověď na léčbu, ACQ, FEV1 (ml), předpokládaná FEV1 (%), použití OCS a dávky OCS po 12 měsících. Vyšetřovatelé porovnají výsledky s historickými údaji v literatuře pro velikost klinického účinku. Nebudou prováděna žádná přímá srovnání. Analýza dat bude provedena se statistikou SPSS verze 27 (IBM SPSS).

   8.3 Průběžná analýza (pokud existuje) Neuvádí se

9. ETICKÉ ÚVAHY 9.1 Prohlášení Nařízení S osobními údaji bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR).

   9.2 Nábor a souhlas S údaji o pacientech bude nakládáno důvěrně. Pro každý subjekt bude použit jedinečný identifikační kód k propojení údajů se subjektem. Pacienti budou požádáni o písemný informovaný souhlas s anonymním sdílením svých klinických informací.

   9.3 Námitka nezletilých nebo nezpůsobilých subjektů (pokud existuje) NA

   9.4 Hodnocení přínosů a rizik, skupinová příbuznost Dupilumab je již registrován pro léčbu těžkého astmatu s vysokým T2. Ukázalo se, že je účinný a bezpečný u RCT. Je však důležité provádět studie ze skutečného života, které zahrnují všechny druhy pacientů bez ohledu na komorbiditu, expozici prostředí, předchozí léčbu biologickými přípravky nebo etnický původ. Tyto studie poskytují nezbytná data, která doplňují data získaná RCT.

   9.5 Náhrada škody NA

   9.6 Pobídky (pokud jsou použitelné) NA

10. ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE 10.1 Manipulace s daty a dokumenty a jejich uchovávání Sběr dat bude prováděn v systému Castor Electronic Data Capture. Ze 120 pacientů plánovaných k zařazení již všichni zahájili léčbu a data budou sbírána retrospektivně v předem definovaných časových bodech. S údaji o pacientech bude nakládáno důvěrně. Pro každý subjekt bude použit jedinečný identifikační kód k propojení údajů se subjektem. S osobními údaji bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR). Pacienti budou požádáni o písemný informovaný souhlas s anonymním sdílením svých klinických informací.

10.2 Monitorování a zajištění kvality Nezávislý monitor (kontrolor kvality), jmenovaný zadavatelem, bude monitorovat data studie podle správné klinické praxe (GCP). Četnost sledování souvisí s rizikem vyšetřování. Alespoň u vybraných subjektů budou informované souhlasy kontrolovány. Ověření zdrojových dat nebude nebo bude prováděno minimálně (kontrola, zda se data z Formulářů hlášení případů (výzkumné formuláře / dotazníky) shodují se zdrojovými daty (stav pacienta, výsledky atd.)). Kvalita dat bude zaručena použitím softwaru pro správu dat Castor EDC. Monitor zkontroluje, zda jsou všechny (S)AE a SUSAR náležitě hlášeny ve lhůtách vyžadovaných zákonem, přítomnost a správnost formulářů informovaného souhlasu, protokol delegování a úložiště dat.

10.3 Změny Všechny podstatné změny budou oznámeny METC a příslušnému úřadu.

Nepodstatné změny nebudou oznámeny akreditovanému METC a příslušnému úřadu, ale budou zaznamenány a uloženy zadavatelem.

10.4 Výroční zpráva o průběhu Zadavatel/zkoušející předloží souhrnné informace o průběhu hodnocení akreditovanému METC jednou ročně. Budou poskytnuty informace o datu zařazení prvního subjektu, počtu zahrnutých subjektů a počtu subjektů, které dokončily studii, závažných nežádoucích příhodách/závažných nežádoucích reakcích, dalších problémech a dodatcích.

10.5 Dočasné zastavení a zpráva o (předčasném) ukončení studie Zkoušející/sponzor oznámí akreditovanému METC konec studie do 8 týdnů. Konec studie je definován jako poslední pacient zařazený do datového souboru.

Zadavatel neprodleně oznámí METC dočasné zastavení studie, včetně důvodu takového opatření.

V případě předčasného ukončení studia oznámí zadavatel do 15 dnů akreditovanému METC, včetně důvodů předčasného ukončení.

Do jednoho roku po ukončení studie zkoušející/sponzor předloží akreditovanému METC závěrečnou zprávu o studii s výsledky studie, včetně případných publikací/abstraktů studie.

10.6 Zveřejňování a zásady zveřejňování Údaje budou zveřejněny po kontrole sponzorem/PI a zveřejněny na konferencích a lékařských časopisech.